卡博替尼(Cabozantinib)诱导的甲状腺功能障碍

　　甲状腺功能障碍是与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）相关的常见不良事件，但其潜在的病理生理机制尚不清楚。卡博替尼（Cabozantinib）是一种新型的TKI，目前已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，可用于晚期甲状腺髓样癌，并已在包括前列腺癌，肝癌，膀胱癌，乳腺癌和卵巢癌在内的实体瘤的临床试验中进行了测试。

　　方法：我们分析了美国国立卫生研究院临床中心使用卡博替尼进行的两项2期2期临床试验的患者的甲状腺功能。详细介绍了两例卡博替尼治疗相关的甲状腺炎病例，并对与TKI相关的甲状腺功能障碍的文献进行了系统的综述。

　　结果：2012年9月至2013年9月，使用卡博替尼治疗了33例患者，并对31例患者进行了甲状腺功能检查（男性20例，女性11例；年龄59±1岁）。大多数患者（93.1％）记录到甲状腺功能障碍，主要表现为亚临床甲状腺功能减退症。2例表现出甲状腺功能障碍的双相型，其特征为短暂性甲状腺毒症和甲状腺功能减退症。彩色多普勒显示在甲状腺毒性期血管生成增加，但在核医学影像学上未观察到摄取。对文献的系统评价导致鉴定了40篇原始手稿，其中13例为病例系列，6例为描述TKI相关甲状腺功能异常的病例报告。

　　结论：TKI治疗通常会导致临床上明显的甲状腺功能异常。卡博替尼（Cabozantinib）治疗通常会导致甲状腺功能障碍，从亚临床甲状腺功能减退症到有症状的甲状腺毒症。卡博替尼相关的甲状腺功能异常的早期发现和表征以及密切随访对于为这种常见不良事件提供适当的管理至关重要。

　　卡博替尼是一种新型的多靶点TKI，可抑制血管内皮生长因子受体1、2和3和MET以及多种其他原癌基因（RET，KIT，TRKB，FLT-3，AXL，和TIE-2）。该药物最近被批准用于治疗进行性转移性甲状腺髓样癌，目前正在临床试验中评估其用于治疗前列腺癌，卵巢癌，膀胱癌，脑癌，黑素瘤，乳腺癌，非小细胞肺癌，胰腺癌，肝细胞癌和肾细胞癌。在本报告中，我们在美国国立卫生研究院（NIH）临床中心随访了两个示例性案例，这些案例与卡博替尼治疗相关的短暂性甲状腺毒症以及患者与卡博替尼相关的甲状腺功能障碍的患病率和特征。

　　在本报告中，我们在我们机构进行的两项正在进行的2期临床试验中，分析了与新型酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼相关的甲状腺功能不全的患病率。与其他TKI相似，与此药物相关的甲状腺功能障碍的患病率很高（93.1％）。据我们所知，这是使用这种特殊药物治疗期间甲状腺功能异常的首次评估。卡博替尼的包装说明书中也描述了甲状腺功能障碍。

　　甲状腺功能障碍是与TKI中（在治疗过程中观察到的常见不良事件）。尽管甲状腺功能异常很常见，但有关病理生理和疾病进程的信息有限。在TKI相关的甲状腺功能异常的发展中，已经提出了多种机制：抑制碘化物的摄取，甲状腺激素合成的减少，对脱碘酶活性的影响，跨膜运输的损害，直接损伤。通过自身免疫过程的甲状腺，血流和缺血受损或破坏性甲状腺炎。有趣的是，在一些接受TKI治疗的非甲状腺疾病患者中，左甲状腺素替代剂量需要大量增加。这种现象可能是继发于吸收不良或伴随使用抗酸剂，和/或合并症导致非甲状腺疾病。尽管一些作者认为抑制血管内皮生长因子受体是TKI诱导的甲状腺功能障碍的主要机制，仍然不清楚代理特定的机制是否可以导致这种现象。有趣的是，一些报道表明，在TKI治疗期间甲状腺功能减退的发展与良好的预后相关，这表明甲状腺损害是该药有效性的代表。的确，在我们的系列中，最严重的一种甲状腺功能异常患者1对卡巴替尼具有显着的反应，许多骨病变得以缓解，并且在进展之前，她仍接受了将近一年的研究试验。

　　结论

　　卡博替尼或其他TKI诱发的甲状腺功能不全的具体作用机制尚不清楚。与甲状腺功能低下或甲状腺毒症有关的症状是非特异性的，并且可能与潜在的恶性肿瘤及其治疗相关的症状重叠。TKI诱发的甲状腺功能障碍的诊断延迟可能会进一步恶化已经脆弱和脆弱的患者的生活质量并增加发病率。我们的研究结果表明，接受卡博替尼治疗的患者需要在基线时以及随访期间至少每月一次评估甲状腺功能，以提供早期诊断并指导这种常见病的治疗。据我们所知，这是第一份详细描述卡博替尼诱发的甲状腺功能障碍的特征的报告，尽管处方信息描述了接受卡博替尼的甲状腺髓样癌患者中57％的甲状腺激素（TSH）水平升高，而安慰剂患者为19％。

　　我们的数据表明，在用这种药物治疗期间这是非常普遍的情况。特别是，继发于破坏性甲状腺炎的短暂性甲状腺毒症的高患病率可能对该病的初步评估构成挑战。由于这是一种相对较新的药物，因此用卡博替尼治疗的患者的长期随访将提供有关疾病进程以及停药后甲状腺功能恢复潜力的进一步信息。微信扫描下方二维码了解更多：