劳拉替尼(lorlatinib)治疗ALK或ROS1阳性肺癌

　　我们报告了第三代ALK和ROS1抑制剂劳拉替尼（lorlatinib）的德国早期抢救计划（EAP）的结果。

　　患者和方法：

　　入选并分析所有已批准的所有ALK / ROS1特异性疗法治疗失败的患者，或未获得批准的抑制剂或软脑膜癌覆盖的耐药性突变的患者。

　　结果：

　　总共包括52例患者[中位年龄57岁（范围32-81），女性54％，从不吸烟者62％，腺癌98％]；分别有71％和29％的ALK和ROS1阳性。在26位可评估的患者中，有10位（39％）观察到了用lorlatinib治疗前的G1202R和G2032R耐药性突变，在39位患者中有11位显示TP53突变（28％）。进入EAP时，三十六名患者（69％）患有活动性脑转移（BM），九名患者（17％）患有软脑膜癌。先前特定TKI的中位数为3（范围1-4）。中位治疗时间，无进展生存期（PFS），缓解率和治疗失败时间分别为10.4个月，8.0个月，54％和13.0个月。自初步诊断（OS2）达到79.6个月以来，计算的12、18和24个月生存率分别为65％，54％和47％。与10.8个月相比，HR为3.3，p = 0.003），并且还被确定为强有力的预后生物标志物（OS2 HR为3.0p = 0.02）。既往使用第二代TKI和BM进行的治疗均未对PFS和OS产生显着影响。

　　结论：

　　我们从现实生活中获得的数据表明，劳拉替尼（lorlatinib）在大多数经过严格治疗的患者中的疗效，为其他靶向治疗未涵盖的耐药突变患者以及BM或软脑膜癌患者提供了具有临床意义的选择。

　　我们从实际治疗中获得的数据证明了劳拉替尼在大多数接受ALK或ROS1重排的经过大量预处理的患者中的疗效。ALK阳性患者的RR为42.4％（n = 14），与II期研究和来自亚洲国家和美国的扩大准入计划的结果相当。与这些研究相反，RR不受既往TKI数量的影响，并且与相应的I / II期研究相比，ROS1阳性患者的RR也显着更高（84.6％）。

　　大脑代表ALK和ROS1阳性NSCLC的频繁进展部位，三年后影响近60％的患者。在crizotinib难治性患者中，alectinib，brigatinib和ceritinib的颅内RR在35％至73％之间。根据存在与不存在的BM在基线，lorlatinib显示12个月22后脑进展的速率与9％克里唑替尼后，和23相对于后⩾1第二代ALK-TKI 12％。尽管我们的研究未对BM进行单独评估，但BM患者的报告RR较高（62.5％与35.7％）提示具有较高的颅内疗效。与已发表的文献相反，进入EAP时，患有BM的患者大脑也代表了最频繁的进展部位（75.0％），而没有BM的患者没有颅内进展。由于这些结果不均衡，因此无法从我们的数据集中识别出劳拉替尼具有明显的脑保护作用。LMC代表了BM的难以治疗的表现，多数对标准治疗无效，并伴有预后不良。在这种情况下，病例系列表明，即使在先前的ALK TKI治疗失败后，使用有效的靶向治疗仍具有很高的疗效。一般而言，非小细胞肺癌中LMC的患病率估计在3％至5％之间并大幅增加了分子改变的亚组，这得益于靶向治疗带来的更长生存期。即使在这个特殊人群中，我们研究中25％的LMC患者也可能代表了丰富的患者份额，其中20名患者的有希望的RR为77.8％。

　　中位PFS达到8.0个月，ALK和ROS1患者分别为7.1和11.0个月，与I / II期研究一致，ALK和ROS1亚组的PFS分别为7.3和8.5个月。治疗进展之外，继续在将近一半的PD患者（14例，41.2％）和导致的13.0个月TTF有意义的增长。考虑到如今持续的临床反应，超过PD继续治疗是分子改变的NSCLC患者的既定选择，并且已被证明是有益的。因此，回顾性数据表明，这些患者总体上可能代表了更有利的预后。

　　结论：

　　我们从真实环境中获得的数据证实了劳拉替尼尼在经过大量预处理的ALK和ROS1阳性患者中的有效性，在这些患者中，所有治疗选择均已用尽。BM的控制是有希望的，特别是因为那些患者在疾病过程中极有可能发展BM。将TP53状态整合到分子检测策略中可能会为疾病的治疗提供有用的工具，因为显示TP53突变的患者病情更趋于侵袭，并且可能通过更严格的监测获得临床益处。微信扫描下方二维码了解更多：