卡博替尼(XL184)在晚期前列腺癌患者中的应用

　　卡博替尼（XL184）是一种口服可利用的酪氨酸激酶抑制剂，对MET和血管内皮生长因子受体具有活性。

　　患者和方法：

　　患者每天接受100 mg卡博替尼治疗。根据RECIST在12周时病情稳定的患者被随机分配至卡博替尼或安慰剂。主要终点为12周时的客观缓解率和随机分配后的无进展生存期（PFS）。

　　结果：

　　一百一十七名患有CRPC的男性入组。根据所观察到的卡博替尼的活性，尽早停止了随机分配。72％的患者软组织病变消退，而68％的可评估患者的骨扫描有所改善，包括12％的患者完全消退。12周时的客观缓解率为5％，其中75％的患者病情稳定。在第12周时随机分配了31例疾病稳定的患者。卡博替尼的PFS中位数为23.9周（95％CI，10.7至62.4周），安慰剂组为5.9周（95％CI，5.4至6.6周）（危险比，0.12;P<.001）。在57％的可评估患者中，I型胶原蛋白的血清总碱性磷酸酶和血浆交联的C末端端肽降低了50％以上。回顾性研究显示，可评估患者的骨痛改善率为67％，而麻醉药的使用减少了56％。最常见的3级不良事件是疲劳（16％），高血压（12％）和手足综合征（8％）。

　　结论：

　　卡博替尼在患有CRPC的男性中具有临床活性，包括减少软组织病变，改善PFS，降低骨扫描分辨率以及减少骨转换标志物，减轻疼痛和使用麻醉剂。

　　卡博替尼（XL184）是一种口服生物可用的酪氨酸激酶抑制剂，对MET和VEGF受体2（VEGFR2）具有有效的活性。在体内，卡博替尼抑制MET和VEGFR2信号传导，迅速诱导内皮细胞和肿瘤细胞凋亡，从而在多种异种移植模型中导致肿瘤消退。在CRPC的在骨中的异种移植物模型，卡博替块溶骨性和成骨细胞病变的进展。在I期临床研究中，卡博替尼治疗导致多种癌症类型的肿瘤消退。在广泛研究的基础上，对包括CRPC（ClinicalTrials.gov标识符：CRPC）在内的9种选定的肿瘤类型进行了II期随机终止试验NCT00940225）。本报告描述了该试验在CRPC患者亚组中的结果。

　　骨是前列腺癌男性转移性疾病的主要部位，而骨转移为CRPC患者的治疗提供了最重大的临床挑战。在这项研究中，卡波替尼在很大比例的患者中显示出对骨扫描病变的显着而快速的作用。在抗肿瘤作用的其他措施中也回响了对骨扫描所见的作用。尽管RECIST测得的缓解率相对较低（5％），但在基线时可进行进展的可测量疾病的男性中，五分之四在12周时间点至少具有稳定的软组织疾病，而70％以上的男性减少其软组织病变的测量值。在大多数接受治疗的患者中，软组织病变的客观变化似乎与骨扫描摄取减少有关，但似乎对骨骼和软组织的影响与PSA的变化无关。卡博替尼治疗的患者对骨形成和吸收，骨痛和麻醉剂的使用表现出一致的效果，在随机分配的队列中，与安慰剂组相比，卡博替尼的PFS有统计学意义的改善。

　　总之，这项研究表明卡博替尼在晚期CRPC患者中具有实质性的抗肿瘤活性，其毒性可控，与其他靶向多种途径的酪氨酸激酶抑制剂一致。这些结果表明c-MET和VEGF信号在CRPC进展中可能具有协同作用，并提示肿瘤和微环境的双重靶向可能导致CRPC患者的预后得到改善。微信扫描下方二维码了解更多：