阿哌沙班和卡博替尼Cabozantinib之间存在相互作用吗

　　癌症患者抗凝治疗的管理是一个新兴问题，因为它可能涉及药物-药物相互作用（DDI）。最近，在癌症患者中，与低分子量肝素（LMWH）相比，上一代直接口服抗凝剂（DOAC）已被证明是一种可用的替代药物。发表在《新英格兰医学杂志》上的两项试验表明，阿哌沙班和利伐沙班可以降低癌症患者血栓栓塞事件的发生率。这些数据刺激有关使用DOACs。　

　　实际上，这些药物在临床实践中的使用正在增长，这可能导致几种抗癌药物可能产生DDI。我们报告了一例男性，该患者受转移性肾细胞癌（mRCC），根据国际mRCC数据库联合会（IMDC）的中等风险评分和慢性肾脏病（CKD，3b期）的影响。由于下腔静脉血栓形成，他在服用阿哌沙班前18个月开始服用卡博替尼治疗。从开始起20天后，患者因3级血小板减少症（45/ml血小板为最低点）和4级嗜中性白血球减少症（30/ml中性粒细胞为最低点）而中断卡博替尼的给药。　

　　在将抗凝剂治疗从阿哌沙班改为纳达帕林钙后，未报告其他血液学毒性，未对卡博替尼进行剂量降低或时间表调整。迄今为止，抗凝剂转移后2个月，患者已完成卡博替尼治疗3个月，随后未报告血液学毒性。　　

　　怀疑阿哌沙班和卡博替尼之间存在相互作用。　　

　　卡博替尼是一种新型的口服多激酶抑制剂，包括RET，MET，KIT，AXL和VEGFR。METEOR试验表明，与依维莫司相比，该药物的OS和PFS更长，从而导致了mRCC中卡博替尼表的批准并改变了治疗方案。　　

　　据报道卡博替尼，华法林和达比加群之间存在相互作用，但阿哌沙班的相互作用从未报道过。卡博替尼主要通过胆汁排泄而消除，而尿排泄仅是由于其代谢产物。此外，它是细胞色素P4503A4（CYP3A4）（在活性较低的代谢物中发生生物转化）和P-糖蛋白（P-gp）抑制剂的底物。　　

　　大约20％的apixaban经历P450细胞色素代谢（主要通过相同的CYP3A4），而30％的药物通过尿排泄被清除。P-gp似乎参与了。　　

　　我们假设卡博替尼药代动力学的改变可能加剧了所报道的血液学毒性。可能导致血液学毒性的游离血浆卡博替尼浓度过高可能与CYP3A4的生物利用度/活性降低有关，主要是由于循环的apixaban饱和。　　

　　此外，怀疑CKD是造成进一步的阿哌沙班过量和随后的CYP3A4饱和的原因。我们认为这两种药物可以相互作用，从而改变卡博替尼的药代动力学特性，并通过赋予CKD来放大其副作用。所描述的临床情况引起了这样的问题，即该副作用是否仅限于卡博替尼或其他TKI是否可以预期。　　

　　可以合理地假设其他TKI可能具有这种潜在的药理相互作用，因此应谨慎使用这些不同药物的组合。总之，这是卡博替尼Cabozantinib和阿哌沙班联合用药期间严重血液学毒性的文献中的第一个证据，与我们的报告相关。详情请扫码咨询：