劳拉替尼（Lorlatinib）是间变性淋巴瘤激酶（ALK）和c‐ROS癌基因1（ROS1）酪氨酸激酶的选择性抑制剂，适用于在克唑替尼上至少进展后至少治疗ALK阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。另一种ALK抑制剂alectinib或ceritinib作为转移性疾病的首个ALK抑制剂治疗。劳拉替尼的群体药代动力学（PopPK）是通过非线性混合效应模型进行的，该模型来自330名ALK阳性或ROS1阳性NSCLC患者和95名健康志愿者的六项I期研究的数据。人口统计学，代谢物表型和患者预后因素作为协变量进行评估。劳拉替尼血浆PK的特征是具有两室模型，具有连续的零级和一级吸收以及随时间变化的清除率。单剂量清除率估计为9.04 L / h。假设lorlatinib的代谢自动诱导在约5个半衰期达到饱和，则在约7.25天的时间后，稳态下的清除率估计最高可达14.5 L / h。中央隔室的分布体积估计为121 L，一级吸收速率常数估计为3.1 h-1。基线白蛋白和lorlatinib的每日总剂量是lorlatinib清除率的重要协变量。发现质子泵抑制剂的使用是劳拉替尼吸收速率常数的重要协变量。评估这些因素对劳拉替尼血浆暴露没有临床意义的影响，并且根据检查的协变量认为没有必要进行剂量调整。
Lorlatinib是一种间变性淋巴瘤激酶（ALK）/ c-ROS癌基因1（ROS1）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），适用于克唑替尼和至少一种其他ALK进展后的ALK阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。抑制剂艾乐替尼/塞立替尼作为转移性疾病的首个ALK抑制剂疗法。
劳拉替尼血浆PK通过两室模型很好地表征，单剂量后使用初始CL估计CL，多剂量后使用随时间变化的CL估计CL。随时间变化的感应CL达到稳态时的最大值。为了改善Cmax估计，最终模型采用了顺序的零一阶吸收过程。先前已在文献中描述了包含时变清除机制的两室PopPK模型和利用顺序零阶一阶吸收的PopPK模型。
使用浓度依赖的饱和清除率和连接单剂量和时间依赖清除率的模型评估清除率。但是，没有实现成功的最小化和方差协方差步骤。这可能是由于多次给药后不同天的可用PK数据有限，在第1天和第15天之间没有可用的PK数据来表征从单剂量向稳态洛来替尼清除率的过渡。
发现Loloratinib TDOSE是lorlatinib CL的统计学上显着的协变量，对于经历浓度相关（和剂量相关）自动诱导的药物，这是预期的。这也与非房室分析所估计的洛来替尼血浆暴露相符。在研究B7461001中，稳态lorlatinib CL随着剂量的增加而增加。在此分析中，与接受100 mg qd氯雷替尼的个体相比，使用10 mg qd氯雷替尼的初始和时变诱导的CL降低了12.4％，而使用200 mg qd氯雷替尼的个体则增加了13.8％。剂量非线性可能是由于剂量增加引起的诱导效力增加所致，这与TDOSE作为CL的协变量有关。
由于lorlatinib在肝脏中广泛代谢，因此还评估了肝功能损害对lorlatinib PK的影响。在最终模型中，未发现肝功能障碍在统计学上具有显着的协变量，并且基线NCI肝功能障碍阶段与lorlatinib清除率之间未发现相关性。
劳拉替尼暴露量的临床意义上的变化被认为是需要调整剂量的变化。在研究B7461001的剂量递增部分中，在150 mg qd剂量下发现了剂量限制性毒性，而推荐的II期剂量为100 mg qd。此外，虽然100 mg qd的下一个较低剂量（即75 mg qd）已与覆盖体外有效浓度目标的血浆lorlatinib浓度相关，但大多数lorlatinib临床经验均处于100 mg qd剂量水平，已被证明是安全有效的。因此，与100 mg qd相比，临床无效果边界定义为70–142.9％（对数标度变化30％），下限为75 mg qd的暴露量，上限为75 mg qd的暴露量。 150 mg qd基于此临床无效应边界，在PopPK模型中确定为统计学上显着的协变量效应均未与劳拉替尼血浆暴露的临床意义变化相关。因此，这些发现支持当前的lorlatinib给药指南，该指南不建议根据PPI的使用，年龄，体重，种族，肾脏和肝功能不全，BALB以及CYP3A5和CYP2C9代谢物表型来调整剂量。由于分析中只有一名患者患有严重的肾功能不全，因此无法就该患者人群的剂量建议得出结论。
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