他达拉非(tadalafil)是否可以调节HNSCC中的肿瘤免疫应答

　　骨髓来源的抑制细胞（MDSC）和调节性T细胞（Treg）在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的进展中起关键作用。根据我们的临床前数据表明，磷酸二酯酶5（PDE5）抑制可以调节这些细胞群，我们评估了PDE5抑制剂他达拉非（tadalafil）是否可以逆转HNSCC患者的肿瘤诱导的免疫抑制并增强肿瘤免疫力。

　　首先，我们在功能和表型上表征了HNSCC中的MDSC，并回顾性地确定了它们在肿瘤部位的存在与复发是否相关。然后，我们进行了一项前瞻性单中心，双盲，随机，三臂研究，在该研究中，接受tadalafil，10μg/天，20μg/天或安慰剂治疗的HNSCC接受彻底外科手术切除的口腔和口咽肿瘤的患者术前至少20天。在治疗之前和之后评估血液和肿瘤MDSC和Treg的存在以及CD8+T细胞对肿瘤抗原的反应性。

　　结果：

　　在HNSCC中对MDSC进行了表征，并且它们的肿瘤内存在与复发显着相关。他达拉非的治疗耐受性良好，并且显着降低了血液和肿瘤中的MDSCs和Treg浓度（P<0.05）。此外，治疗后自体肿瘤抗原具有反应性的血液CD8+T细胞浓度显着增加（P<0.05）。他达拉非的免疫调节活性在中等剂量时最大，但在更高剂量时未最大化。机理分析表明，高剂量可能对PDE11产生脱靶作用，通过增加细胞内cAMP可能对抗肿瘤免疫产生负面影响。

　　结论：他达拉非似乎通过降低MDSCs和Tregs并以剂量依赖的方式增加肿瘤特异性CD8+T细胞来有益地调节HNSCC患者的肿瘤微环境和宏观环境。

　　免疫系统在HNSCC的进程中起着关键作用，最初是由许多免疫缺陷和肿瘤部位和血液中免疫抑制种群（即MDSCs和Treg）的扩展所暗示的。推论对免疫系统及其反应的治疗性操纵可能在HNSCC的治疗中起着同等重要的作用。在我们的临床前数据，我们在头颈部鳞癌评估的免疫调节的影响相对较短的课程每天他达拉非行政与证据的概念，随机，双盲，安慰剂对照的三臂二期临床试验。他达拉非的耐受性一般良好的不良副作用，导致停用他达拉非治疗的患者的研究药物（严重的背痛或更广泛的肌痛）出现在10.3％（29例中的3例）中。该数字与先前报道的数字一致。在中断治疗后的24小时内，所有3例患者的症状均得到完全缓解，没有后遗症。

　　由于跨恶性肿瘤MDSC表型的异质性，我们首先定义了HNSCC患者MDSC的表型。由于某些MDSC子集（例如其他髓样群体）对冷冻和融化的抵抗力较差，因此考虑到临床试验的后勤工作，我们将注意力集中在可以通过Ficoll-Hypaque轻松恢复的耐冷冻MDSC种群（主要是mMDSC）上。坡度。重要的是要注意，纯化和冷冻保存程序会改变髓样区室的组成。尽管如此，仍可以通过以相同方式处理所有样品并使用配对统计分析来确定由药物治疗引起的差异。

　　我们在该人类疾病中首次确定CD33+髓系谱系内的免疫抑制活性仅限于IL4Rα+细胞。这些细胞的特征在于，如先前报道的，如CD34+细胞CD11b+CD14+HLADRINT细胞。肿瘤微环境中这些细胞的浓度与3年内口腔SCC复发的可能性相关，证实了MDSC在肿瘤进展中的重要作用。

　　他达拉非介导的循环中Treg的降低似乎与该药物的直接作用无关，因为在少数进行的初步实验中，将Treg与生理学相关浓度的他达拉非一起孵育不会增加其凋亡（数据未显示）。需要进一步研究以完全排除这种可能性。我们已经在临床前模型中表明，MDSCs可以在体内扩展Treg，而PDE5的抑制作用可以阻止这一过程。考虑到在荷瘤主机（循环的Treg的快速周转），它有可能抑制的MDSC降低显著的Treg增殖而不改变它们的升高的细胞凋亡率，事实上减少它们在血液中的频率。备选地，他达拉非治疗后血液和肿瘤中Treg频率的降低可以通过由于肿瘤大环境的改变而改变的Treg归巢信号来解释。

　　实际上，CD4：CD8 T细胞比值的标准化也提示了肿瘤宏观环境的有益变化，以及来自一项类似但独立的试验的数据，该试验中HNSCC患者在治疗前用他达拉非治疗了15天。在该试验中，显示他达拉非治疗后血液中存在的MDSC较少，抑制性较差，与安慰剂相比，他达拉非治疗显着提高了针对召回抗原念珠菌的免疫应答（通过迟发型超敏反应测定）。在本报告中描述的临床试验中观察到的肿瘤特异性CD8+T细胞的增加可能是肿瘤宏观环境中这些变化的结果，这些变化允许自发引发抗肿瘤免疫反应。微信扫描下方二维码了解更多：