透明细胞肾细胞癌（RCC）的特征是von Hippel-Lindau（VHL）肿瘤抑制基因失活。VHL丧失驱动肿瘤血管生成，并解释了VEGF受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的临床活性，这是晚期RCC的一线治疗标准。去年，抗血管生成治疗后，三种新的二线治疗药物已获得FDA的批准：免疫检查点抑制剂nivolumab，TKI卡博替尼以及TKI lenvatinib和mTOR抑制剂依维莫司的组合。卡博替尼（Cabozantinib）抑制可促进肿瘤发生，血管生成，转移和耐药性的VEGFRs，MET和AXL激酶。与依维莫司相比，卡波替尼在总体存活率的三个主要功效终点上显示出统计学上的显着改善，以前接受过VEGFR TKI治疗的RCC患者的无进展生存期和客观缓解率。在这里，我们总结了转化研究和临床开发，这些研究和临床进展导致卡博替尼被批准为RCC的二线治疗药物。
肾细胞癌（RCC）是肾癌的常见形式，它包含由肾小管上皮细胞引起的几种恶性肿瘤。透明细胞RCC是常见的组织学亚型，占病例的80–90％。这种疾病在男性中的发病率是女性的两倍。约70％的RCC病例被诊断的患者≥50岁。RCC发生的危险因素包括吸烟和肥胖。
卡博替尼（Cabozantinib）是一种口服生物利用型TKI，其靶向VEGF受体（VEGFR），MET，AXL和其他受体酪氨酸激酶，这些因子通过血管生成，抗凋亡，侵袭性，转移和耐药性参与肿瘤的发展和进程。卡博替已经在许多实体瘤，包括甲状腺髓样癌，去势抗性前列腺癌和非小细胞肺癌[的被评估。在一项进行性转移性甲状腺髓样癌的随机3期试验中，卡博替尼治疗与安慰剂相比显着改善了无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR），导致该适应症获得了监管部门的批准。最近，卡博替尼已证明与接受了抗血管生成治疗的晚期RCC患者的依维莫司相比，依维莫司改善了PFS，ORR和总体存活率。在此，我们概述了卡博替尼在RCC中的临床发展，从转化研究到支持其监管批准的关键3期临床试验。
鉴于临床前和早期临床研究的证据，进行了一项随机的3期临床试验（METEOR），以比较卡博替尼和标准的依维莫司对卡博替尼与依维莫司治疗在VEGFR TKI之前或之后进展的晚期RCC患者的疗效和安全性治疗。资格要求包括年龄≥18岁，具有清晰的细胞组织学成分的RCC，根据《实体肿瘤反应评估标准》（RECIST）1.1版可测量的疾病，以及卡诺夫斯基的机能状态≥70％。先前接受过mTOR抑制剂治疗的患者不符合条件。
METEOR采用了一项试验内试验设计，为评估PFS的主要终点和总体生存的次要终点提供了足够的动力。该研究旨在招募650名患者，并计划在259次事件后对前375名随机分组患者（主要的PFS人群）进行PFS的初步分析，并对408次事件后的所有650例患者的总生存进行二次分析。总共658例患者（意向治疗[ITT]人群）被随机分配接受卡博替尼（N= 330）或依维莫司（N= 328）的开放标签治疗。根据既往的VEGFR TKI和纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）风险组的数量对随机分组进行分层。卡博替尼的起始剂量为每天60 mg，依维莫司的起始剂量为每天10 mg。该协议根据需要指定了中断剂量或减少剂量，以管理紧急治疗中的不良事件（AE）。不允许治疗臂之间的交叉。
基线特征与大多数仅接受过一次VEGFR TKI的患者（71％）保持平衡。最常见的先前疗法是舒尼替尼（63％）和帕唑帕尼（43％）。值得注意的是，有31名患者（5％）曾接受过nivolumab治疗。基线时有22％的患者报告了骨转移，而内脏转移的则为74％。根据MSKCC的预后标准，大多数患者被分类为具有有利（46％）或中等风险（42％）。
初步分析的数据截止日期为2015年5月22日，主要PFS人群的最小随访时间为11个月（卡博替尼N= 187，依维莫司N= 188）。该试验达到了其主要终点指标：卡博替尼治疗与依维莫司相比PFS显着改善，中位PFS为7.4个月至3.8个月。ITT人群的PFS结果一致，中位数为7.4个月和3.9个月。一个独立的放射学审查委员会评估了ITT人群的反应，结果表明卡博替尼的ORR为17％，依维莫司的ORR为3％（p<0.0001），则根据RECIST v1.1的所有部分响应。
据报道，稳定的疾病是接受卡博替尼治疗的患者中65％的患者和依维莫司治疗的患者中62％的最佳总体反应。进行性疾病是接受卡博替尼治疗的患者的12％和依维莫司治疗的患者的27％的最佳总体反应。由研究人员确定的卡博替尼的ORR为24％，依维莫司为4％。在2015年12月31日的第二次数据截止时，可利用78％的信息分数来分析总体生存期，至少随访13个月。与依维莫司相比，卡博替尼的死亡率降低了34％，中位总生存期为21.4比16.5个月。微信扫描下方二维码了解更多：
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