ROS1突变介导了对克唑替尼和劳拉替尼Lorlatinib的耐药性

　　目的：目前用于晚期ROS原癌基因，受体酪氨酸激酶融合（ROS1）阳性（ROS1+）非小细胞肺癌（NSCLC）的标准初始治疗方法为crizotinib或entrectinib。　　

　　新一代间变性淋巴瘤激酶/ROS1抑制剂Lorlatinib最近在ROS1+NSCLC中（包括在克唑替尼治疗的患者中）显示出疗效。但是，尚不清楚在ROS1+病中劳拉替尼耐药的机制。在这里，我们评估了对克唑替尼和劳拉替尼耐药的机制。　　

　　实验设计：通过基因测序对在克唑替尼或劳拉替尼上进展的ROS1+NSCLC患者的活检进行了分析。　　

　　结果：从55例患者中，评估了47例克唑替尼后和32例劳拉替尼后的活检。在不同时间点分析的42例克唑替尼后和28例劳拉替尼后的活检中，ROS1突变的检出率分别为38％和46％。在大约三分之一的病例中，ROS1G2032R是最常见的突变。其他ROS1突变包括克唑替尼后的D2033N（2.4％）和S1986F（2.4％）和L2086F（3.6％），G2032R/L2086F（3.6％），G2032R/S1986F/L2086F（3.6％）和S1986F/L2000V（3.6％））劳拉替尼治疗后。　　

　　结构建模预测ROS1L2086F会导致对lorlatinib，crizotinib和entrectinib的空间干扰，同时可能会容纳cabozantinib。在Ba/F3模型中，ROS1L2086F，ROS1G2032R/L2086F和ROS1S1986F/G2032R/L2086F对劳拉替尼具有耐药性，但对卡波替尼敏感。　

　　一位在克唑替尼和劳拉替尼以及ROS1L2086F上具有疾病进展的患者接受卡博替尼治疗近11个月，且控制了病情。在耐劳拉替尼的活组织检查中，我们还鉴定出MET扩增（4％），KRASG12C（4％），KRAS扩增（4％），NRAS突变（4％）和MAP2K1突变（4％）。　　

　　结论：在超过三分之一的病例中，ROS1突变介导了对克唑替尼和劳拉替尼的耐药性，强调了开发具有潜在抵抗这些突变潜能的下一代ROS1抑制剂（包括G2032R和L2086F）的重要性。需要继续努力阐明独立于ROS1的耐药机制。详情请扫码咨询：