Cabozantinib卡博替尼药代动力学数据

　　Cabozantinib有两种配方可供选择：许可用于进行性转移MTC的胶囊配方（Cometriq[Exelixis，南旧金山，加利福尼亚州]，分别以20和80mg出售）和片剂（Cabometyx[Exelixis，南旧金山，加利福尼亚州]）获得许可。]，有20、40和60mg），已批准用于RCC。这两种制剂不是生物等效的，因此不能互换。在相同剂量下，片剂的最大血浆浓度（Cmax）比胶囊制剂高19％，但两种制剂的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）相似。在这篇针对RCC适应症的综述中，我们将讨论主要通过片剂配方获得的数据。　　

　　卡博替尼片作为片剂，在血浆中的终末半衰期较长（在健康志愿者和RCC患者中）约为99小时。与正常肾功能的患者相比，中度或轻度肾功能不全患者给予卡博替尼60mg胶囊的AUC分别增加6％和30％。没有有关该片剂的数据，但是肾功能损害对卡博替尼药代动力学的影响被认为与制剂无关。　　

　　轻度或中度肝功能损害给予60mg胶囊的卡博替尼的AUC分别增加81％和63％，并且对于片剂而言，假定肝功能损害对卡博替尼药代动力学具有相似的作用。对于肝功能不全的患者，US和EU标签均建议在轻度至中度功能不全的情况下将剂量减少至40mg/day，而在严重功能不全的情况下则不建议使用。

　　对于轻度至中度肾功能不全的患者，US标签建议不调整剂量，而EU标签建议谨慎。严重肾功能不全或透析患者或严重肝功能不全患者均无经验。　　

　　在健康个体中，当卡博替尼胶囊与高脂餐一起服用时，达到最大浓度的时间延迟了2小时，Cmax增加了41％，AUC增加了57％。药物同时使用也会影响卡博替尼的药代动力学。卡博替尼主要通过细胞色素P450（CYP）3A4代谢。在健康志愿者中，CYP3A4诱导剂利福平的共同给药导致卡博替尼的AUC降低77％。同样，与CYP3A4抑制剂酮康唑共同治疗会使卡博替尼AUC升高38％。　　

　　因此，在将卡博替尼与强效CYP3A4抑制剂（例如酮康唑，克拉霉素和蛋白酶抑制剂）一起给药时，需要谨慎。应避免将长效CYP3A4诱导剂如rifampicin，phenytoin，carbamazepine和enzalutamide与Cabozantinib并用。在临床前模型中，卡博替尼也抑制CYP2C8（Kiapp4.6μM），但与卡博替尼同时给药时，CYP2C8底物罗格列酮的Cmax和AUC并未显着改变。　　

　　卡博替尼的溶解度取决于pH，但是质子泵抑制剂（PPI）埃索美拉唑的共同给药对卡博替尼AUC没有影响。因此，卡博替尼不禁忌使用PPI或改变胃酸的pH值，也没有调整剂量的建议。I期试验还在胶质母细胞瘤患者中测试了卡博替尼的剂量为40mg/天，在这种情况下未观察到与替莫唑胺的药代动力学相互作用。