卡博替尼XL184的两项独立随机临床试验

　　我们对卡博替尼（XL184）（相对于依维莫司或舒尼替尼）的两项独立随机临床试验的分析表明，mRCC患者在肿瘤细胞上表达PD-L1的PFS和OS较短，与治疗类型无关。值得注意的是，我们还证明，与依维莫司（METEOR）或舒尼替尼（CABOSUN）相比，卡博替尼治疗与PFS，OS和DCR改善有关，而与PD-L1表达或肿瘤浸润免疫细胞的数量无关。

　　虽然在mRCC患者使用靶向药物治疗的TC PD-L1表达的不良预后意义已经由我们组和其他人，我们的研究结果提出了关于对全身治疗的患者选择新的重要问题。无论卡博替尼和抗PD-（L）型1的联合疗法（纳武单抗加易普利姆玛，帕姆单抗加阿西替尼，以及avelumab加阿西替尼）最近已被FDA批准用于晚期肾细胞癌。最近的数据一致表明，患者PD-L1阳性肿瘤具有抗PD-（L）更大的PFS益处1基于组合疗法相比舒尼替尼，表明PD-L1表达可能具有作为这些联合用药方案的生物标志物的效用。我们的研究提供证据表明，卡波替尼在治疗PD-L1阳性和PD-L1阴性ccRCC肿瘤方面比舒尼替尼或依维莫司更有效，因此支持在未选择的PD-L1人群中使用该药物。值得注意的是，卡博替尼在具有以下特征的肿瘤患者中的功效通常表现为与ICB的临床功效降低有关，例如PD-L1阴性表达和不存在明显的肿瘤内免疫细胞浸润（即“冷”肿瘤），这提出了新的临床问题关于卡博替尼或基于卡博替尼的抗PD1组合药可能是该患者人群的另一种治疗选择。

　　以前，通过IHC评估的MET蛋白表达尚未显示出对卡波替尼治疗METEOR和CABOSUN的患者的临床结局有影响。），但在MET阳性患者中有更多获益的趋势。因此，我们的目的是确定在任一试验中，卡博替尼联合使用PD-L1和/或MET在TC中的联合表达是否比用PD-L1或MET的表达更好地预测PFS和OS。基于PD-L1和/或MET表达进行的PFS和OS的亚组分析，无论MET / PD-L1的状态如何，卡博替尼优于依维莫司或舒尼替尼。这些结果可能反映了卡博替尼的广泛靶标，并可能证明探索其他靶标（例如AXL和VEGFR）作为mRCC患者卡博替尼的临床结果的预测指标。应当指出的是，最近在IMmotion150随机试验中对来自mRCC患者的治疗前肿瘤进行的转录组数据分析。同样，在舒尼替尼与帕唑帕尼的III期COMPARZ试验中，血管生成基因表达程序与VEGF TKI反应和生存相关。考虑到卡波替尼的公认的抗血管生成特性，测试血管生成基因的信号是否也可以预测对该药物的反应将特别有意义。

　　在PD-L1表达的生物学变异性带来建立给定肿瘤的PD-L1状态，用PD-L1表达证明实质性肿瘤内异质性相当大的挑战，以及原发性和转移性位点。此外，由于该过程的分析和分析后阶段都面临挑战，因此通过IHC准确评估PD-L1表达也固有地困难。当前，有多种可用于IHC分析的市售抗PD-L1抗体，它们显示出不同的灵敏度和特异性。在我们的分析中，我们利用405.9A11抗体，我们在以前的研究。重要的是，该抗体可识别PD-L1的胞质结构域，对膜性PD-L1具有非常高的选择性，并且与其他经FDA批准作为ICB试剂的伴随或补充诊断测试的市售PD-L1抗体具有出色的一致性。

　　最近的研究已强调了如何PD-L1表达的由病理学家进行的评估是通过大量的观察者间变异性，这是特别高的评价在IC。为了克服这个问题，我们开发了一种新颖的双重IHC分析方法，并结合了定量图像分析功能，以同时量化TC和IC上PD-L1的表达。与以前的研究一致，我们发现在METEOR和CABOSUN试验中，分别有29％和23％的ccRCC组织的TC PD-L1表达阳性（≥1％）。在METEOR队列中59％的肿瘤和CABOSUN队列中67％的肿瘤中观察到IC中的PD-L1表达（≥1％截止值），突出显示了ccRCC微环境中PD-L1的广泛表达，这可能有助于免疫抑制和肿瘤逃逸。我们的新方法代表了使用自动化图像分析实现TC和IC中PD-L1定量标准化的重要的第一步，并有望在未来的临床试验相关研究中增强PD-L1评估的可重复性。

　　我们的研究有几个潜在的局限性。首先，这是从多个机构收集的组织样本的回顾性分析，并充分认识到，可变性组织加工和处理协议可以影响的组织的免疫原性，并进而影响免疫组织化学分析。这些问题是在多机构研究的背景下进行的大多数相关分析所共有的，而这一领域的重大进展将需要大量努力，以实现各个病理实验室中组织收集和处理程序的标准化，这无疑是一项复杂的任务。该研究的另一个潜在限制是，每位患者对单个肿瘤标本的分析可能无法充分解决先前在ccRCC中记录的PD-L1表达的异质性。但是，由于我们先前已经证明PD-L1主要在肿瘤的高级别区域表达，并且通常由病理学家选择肿瘤级别最高的区域进行相关研究，从而减少假阴性结果的机会。

　　总而言之，我们对来自METEOR和CABOSUN试验的肿瘤样本进行的多重IHC分析表明，不管所接受的靶向治疗类型如何，mRCC患者肿瘤细胞上PD-L1的表达与较短的生存期相关，而且PD-L1均未表达或免疫细胞浸润可预测对卡博替尼的反应。现在卡博替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方那个微信。