卡博替尼(Cabozantinib)对肿瘤生长和血管生成的影响

　　血管生成在肿瘤发展过程中起关键作用。最近，c-Met与各种肿瘤的血管生成有关，而其在结直肠癌（CRC）中的作用尚不清楚。在这项研究中，我们旨在评估新型c-Met抑制剂卡博替尼（Cabozantinib）对CRC小鼠模型中肿瘤生长和血管生成的影响。

　　小鼠CRC异种移植模型用于评估卡博替尼对肿瘤体内生长和血管生成的影响。通过免疫组织化学（IHC）和蛋白质印迹法评估血管生成相关因子的表达。通过ELISA检测血清细胞因子水平。

　　结果：卡博替尼有效地减少了肿瘤的大小和血管生成，并抑制了肿瘤组织中血管内皮生长因子（VEGF）的表达，这可能是通过抑制Sonic Hedgehog（SHH）途径来实现的。

　　结论：c-Met的阻断通过调节SHH途径抑制肿瘤的生长和血管生成，这提示了CRC治疗的潜在策略。

　　大肠癌（CRC）是全球所有恶性肿瘤中第二大致死原因。手术切除仍是CRC的主要治疗方法。然而，超过25％的完全切除患者在5年内出现局部复发或远处转移。

　　在这项研究中，我们检查了新型c-Met拮抗剂Cabozantinib对CRC体内生长的影响，并探讨了其可能的潜在机制。我们的数据表明卡博替尼可有效抑制肿瘤生长，而不会影响体重。我们还发现卡博替尼降低了血管生成相关蛋白（包括CD31和VEGF）的表达水平。进一步的数据表明，在卡博替尼治疗的小鼠中，SHH信号通路被显着抑制。另外，卡博替尼治疗可降低体内促炎细胞因子。综上所述，这些发现表明c-Met拮抗作用可通过抑制CRC中的SHH信号传导途径来抑制血管生成，从而有益于CRC的发展。

　　血管生成在CRC的发展中起着至关重要的作用，HMGB1的高表达证明了这一点，而HMGB1是与血管生成相关的核因子。c-Met的过表达促进肿瘤血管生成，从而降低存活率。研究表明，HGF / c-Met在耐药性肿瘤的另一种血管生成途径中起作用。也有报道说，c-Met在内皮细胞中表达，而c-Met配体HGF可以刺激细胞的生长，侵袭和运动。此外，c-met高表达的内皮细胞对HGF更为敏感，并且表现出较高的异常形态发生率。抗c-met胞外域的抗体在体外抑制血管生成这一事实得到了进一步的支持。与这些发现一致，我们的结果表明卡博替尼对c-met的抑制作用抑制了体内的血管生成，暗示了卡博替尼发挥其抗CRC作用的潜在机制。

　　SHH途径可诱导间充质细胞表达血管生成素和VEGF，突显了SHH信号在肿瘤血管生成中的重要性。尽管大多数抗血管生成研究都集中在抑制VEGF上，但其疗效还是有限的，这主要是由于替代靶标不足和选择性药物的缺乏。肿瘤血管生成中的途径和生长因子存在冗余这一事实有利于耐药性肿瘤细胞的存活。我们的研究首次显示卡博替尼对c-met的抑制作用可以在体内灭活SHH途径，表明血管生成的抑制部分归因于SHH抑制。另外，由于慢性炎症已被认为是结肠癌发生的促进剂，因此我们的发现发现用卡博替尼治疗的小鼠表现出明显较低的促炎细胞因子水平，包括TNF-α，IL-6和IL-1β。提供了其在肿瘤治疗中功效的另一种解释。

　　这项研究证明了c-Met在CRC的肿瘤发生，特别是肿瘤血管生成中的关键作用。体内c-Met的阻滞减弱了CRC肿瘤的生长和血管生成。因此，c-Met可能是治疗CRC患者的潜在药物靶点，尽管其详细的细胞途径尚需进一步建立。微信扫描下方二维码了解更多：