劳拉替尼(lorlatinib)能预防CNS转移

　　尽管患有与第一代ALK TKI克唑替尼和第二代ALK的TKI ALK阳性晚期以下治疗非小细胞肺癌，包括ceritinib，alectinib和brigatinib之间令人印象深刻的初始响应，CNS进展仍然是一个临床显著问题。因此，仍然需要有效处理ALK阳性NSCLC中的CNS转移。我们的研究结果表明，劳拉替尼（lorlatinib）在先前治疗过ALK阳性NSCLC的患者中，无论是否存在基线中枢神经系统转移，还是病情在克唑替尼和或第二代ALK TKI上均进展，其都具有强劲的中枢神经系统活性。

　　在先前曾用克唑替尼或第二代TKI治疗的基线CNS转移患者中，CNS进展在12个月时的CIR相对较低（22–23％），累积发生率曲线表明颅外进展的可能性通常高于颅内进展，表明劳拉替尼对中枢神经系统转移具有很高的活性。此外，如在6到12个月内CIR相对较小的增加所证明的那样，使用劳拉替尼治疗后，随着时间的推移，对中枢神经系统进展的保护持续存在，这表明对中枢神经系统的这种益处是持久的。克唑替尼治疗难治性患者的类似分析报告，基线CNS转移患者中，CNS进展的CIR持续高于非CNS进展。在我们的研究中没有基线CNS转移的患者中，两个患者组中非CNS进展的CIR均高于CNS进展的患者，表明lorlatinib还可防止ALK阳性NSCLC转移转移至大脑。

　　两组之间在6到12个月内CNS进展的CIR保持不变（对于EXP2-3A为9％，对于EXP3B-5为12％），这种对非基线中枢神经系统疾病患者的保护作用一直保持不变。尽管应谨慎地解释这些发现，但鉴于某些亚组的患者人数少且分析具有探索性的事后性质，但这些数据进一步支持了仅接受过往克唑替尼或先前第二代ALK治疗的患者的实质性颅内抗肿瘤活性II期研究中的TKI。劳拉替尼还对基线时进展的先前受辐照的脑部病变（治疗选择受限的转移子集）也显示出临床意义的益处。有这些转移的患者可考虑局部再放射或全脑放疗。但是，神经认知障碍和生活质量下降仍然是此类治疗的重要问题。总之，我们的研究结果表明，氯雷替尼具有强大的CNS活性，可以缓解对局部CNS指导疗法进行进一步治疗的需要。因此，对于在ALK TKI（包括脑渗透性第二代TKI）上发生CNS进展的患者，洛来替尼是一种非常有效的治疗选择。

　　此处报道的中枢神经系统进展的CIR通常低于非中枢神经系统进展，再加上先前报道的疗效结果，可能表明洛拉替尼在中枢神经系统中比在颅外部位具有更持久的活性。造成这种差异的一个潜在原因可能是，由于BBB在不同程度上减弱了先前治疗（例如ALK TKI和化学疗法）对CNS的暴露，导致CNS病变在基线时仅接受较少的治疗。对洛拉替尼耐药的活检组织的分析发现，通过顺序性ALK TKIs积累了ALK耐药性突变，这表明较少暴露于ALK TKIs可能会阻止赋予对洛拉替尼耐药性的突变。因此，很容易推测，与非CNS病变相比，CNS病变中的突变异质性会更小，而可能产生的抗药性突变则更少。此外，肿瘤微在特定转移部位（例如，脑，肺和肝）可以是广泛多样的，并已被证明影响响应于抗癌治疗。

　　薄脑膜癌与预后不良有关，因此被列入大多数NSCLC试验的排除标准中。在我们的研究中，在基线时有软脑膜受累的两名患者均观察到持久的总体和颅内反应。尽管少数患者，这些数据表明lorlatinib可能对软脑膜疾病，这有可能通过其高渗透性CNS说明如在临床前研究证明活性。其他脑渗透剂ALK的TKI，和alectinib ceritinib，已经在柔脑膜癌病的病例报告示出类似的活性，进一步充实这一假说。

　　劳拉替尼报道的与CNS相关的AEs的严重程度通常为轻度至中度，在具有或不具有基线CNS转移的患者之间具有可比性。关于与劳拉替尼治疗相关的中枢神经系统作用的进一步细节（即认知功能，情绪和言语的变化，以及对独特的不良事件档案的管理的综合指南）已经发表。

　　总体而言，该分析结果表明，劳拉替尼在ALK阳性NSCLC伴或不伴基线CNS转移且其疾病在克唑替尼和或第二代ALK TKI上进展的患者中有效治疗和预防CNS转移。微信扫描下方二维码了解更多：