劳拉替尼(Lorlatinib)显示出具有临床意义的应答

　　劳拉替尼（Lorlatinib）是一种有效的，能渗透脑的第三代变性间变性淋巴瘤激酶（ALK）/ ROS原癌基因1（ROS1）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对大多数已知的耐药性突变均具有活性。这是正在进行的1/2期跨国研究（NCT01970865）研究劳拉替尼在ALK重排/ ROS1重排的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）伴或不伴颅内（IC）转移的疗效，安全性和药代动力学。由于在日本使用ALK TKI的方式与其他地区不同，因此我们对日本患者进行了亚组分析。根据ALK / ROS1突变状态和治疗史，将患者纳入6个扩展（EXP）队列中。主要终点是客观反应率（ORR）和基于独立中央评估的IC‐ORR。次要终点包括药代动力学评估。在数据截止时，在六个扩展队列中招募了39位经ALK重排/ ROS1重排的日本患者。所有人每天接受一次劳拉替尼100毫克。先前接受过≥1ALK TKI（EXP2至EXP5）治疗的31例经ALK重排的患者可评估ORR，15例可评估IC-ORR。日本患者在EXP2-5中的ORR和IC-ORR分别为54.8％和46.7％。在仅接受既往阿立替尼（EXP3B）治疗的患者中，ORR为42.9％；95％CI：9.9-81.6）。常见的治疗相关不良事件（TRAE）是高胆固醇血症（79.5％）。高甘油三酯血症是常见的3/4 TRAE（25.6％）。日本患者的单剂量和多剂量药代动力学特征与非日本患者相似。在接受ALK TKI≥1的ALK重排的日本NSCLC患者中，劳拉替尼显示出具有临床意义的应答和IC应答，包括仅接受既往阿立替尼治疗者的有意义的反应。劳拉替尼一般耐受性良好。

　　Lorlatinib是一种高度有效的，选择性的第三代ALK / ROS原癌基因1（ROS1），其被开发以穿透血脑屏障TKI，并保留对大多数已知的ALK抗性突变的效力，包括ALK L1196M和G1202R，克唑替尼或第二代TKI治疗期间可能会出现这种情况。在一项正在进行的研究的第1阶段和第2阶段中，在接受ALK重排的晚期NSCLC患者中，lorlatinib表现出了临床上有意义且持久的反应，包括接受过先前TKI治疗且患有CNS转移的患者。劳拉替尼的耐受性一般良好，不良事件（AE）的严重程度主要为1级或2级。常见的AE包括高胆固醇血症和高甘油三酯血症。

　　劳拉替尼在日本亚人群中的安全性和有效性与总体人群中的安全性和有效性相当。劳拉替尼在接受ALK TKI≥1的ALK重排日本患者中显示出临床意义的反应，包括仅接受克唑替尼或最近一次ALK TKI为艾来替尼的患者。由于中枢神经系统的进展仍然是ALK重排的非小细胞肺癌临床显著问题，令人鼓舞的是，lorlatinib表现出稳健和临床意义颅内活动，包括一些完整的颅内应答，ALK重排的日本患者不论以前的治疗方法。

　　劳拉替尼在日本亚人群中的安全性和耐受性与总人群中的安全性和耐受性相当。在日本（2.6％）和总体（3.3％）人群中，因TRAE导致的永久停药的频率均较低。常见的TRAE是高胆固醇血症和高甘油三酯血症，在日本和整个人群中的发生频率相似。这些事件在劳拉替尼治疗约2周后出现，据报道大多数患者为1级或2级，可以通过降脂药和或降低剂量来控制。认知作用通常较轻（均报告为1级或2级），并且可以通过降低剂量或中断剂量来控制。劳拉替尼的单剂量和多剂量药代动力学特征在日本人和非日本人患者之间是可比的。

　　这种亚分析的局限性在于患者人数少，尤其是在EXP2-3A和EXP3B队列中。

　　总之，劳拉替尼在接受ALK TKI≥1的日本ALK重排NSCLC患者中显示出临床上有意义的反应和IC反应，其中包括仅接受先前alectinib的患者有意义的反应。Lorlatinib一般耐受性良好，日本患者的AE分布与总体人群相似。微信扫描下方二维码了解更多：