克唑替尼(crizotinib)在获得性耐药患者中的作用

　　MET扩增与在治疗非小细胞肺癌（NSCLC）中获得的对第一代表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的耐药性相关；但是，这些患者的治疗策略尚不确定。在这里，我们报告对克唑替尼（crizotinib）治疗的c-MET对EGFR-TKIs有抗性的c-MET扩增患者的临床结局。

　　我们回顾性分析了来自五个地点的晚期NSCLC患者，这些患者被诊断为EGFR突变型NSCLC并接受了EGFR-TKI治疗。疾病进展后，根据荧光原位杂交（FISH）检查，确认这些患者的MET与着丝粒比率（MET：CEN）≥1.8，并且没有T790M突变。我们评估了克唑替尼在获得性MET扩增下克服EGFR激活突变NSCLC中的EGFR-TKI抗性的功效和安全性。

　　结果：

　　在18名EGFR突变型NSCLC患者中鉴定了获得的MET基因的扩增。14名患者获得对EGFR-TKI的耐药性后接受克唑替尼治疗。在14例患者中，有6例（42.9％）接受了克唑替尼加EGFR-TKI的治疗，而8例（57.1％）接受了克唑替尼的单药治疗。总体客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为50.0％（7/14）和85.7％（12/14）。接受克唑替尼单一疗法和克唑替尼加EGFR-TKI的患者的中位PFS（mPFS）分别为6.0和12.6个月（P = 0.315）。值得注意的是，克唑替尼组的治疗效果比化疗组更显着（24.0个月比12.0个月，P = 0.046）。接受克唑替尼单药治疗的14例患者中的8例和接受克唑替尼加EGFR-TKI的14例患者中的6例的mOS为17.2和24.0个月，分别为（P = 0.862）。在这14例患者中，有1位接受克唑替尼单药治疗（3级恶心）和2位接受克唑替尼加EGFR-TKI（3级肝氨基转移酶水平升高）的患者接受了克唑替尼的减量治疗（每天200 mg两次）以更好地耐受该剂量。

　　结论：

　　我们观察到对第一代EGFR-TKI产生抗药性后，克唑替尼和先前的EGFR-TKI联合使用产生的疗效的临床证据。这些结果可能会增加对NSCLC治疗更有效的治疗策略的证据。联合治疗并没有增加不良反应的发生率。

　　克唑替尼单一疗法和克唑替尼加EGFR-TKI治疗均提供了有希望的结果。该报告具有相对较大的样本量，用于评估克唑替尼对亚洲NSCLC患者进行EGFR-TKI治疗后获得的MET扩增的功效。

　　MET扩增是导致获得性对EGFR-TKIs抗性的机制之一。根据以前的报道，转移EGFR突变的NSCLC患者中有5％–20％通过MET扩增获得了对EGFR-TKIs的耐药性。先前的研究报道了EGFR突变型NSCLC患者，并用MET抑制剂治疗后获得了MET扩增。克唑替尼是MET扩增患者的有效MET抑制剂；然而，对克唑替尼治疗的患者对EGFR-TKIs产生抗药性后的结局尚未确定。

　　在本研究中，我们报道了外显子21 L858R突变患者中因MET扩增而获得的耐药机制的发生率（88.9％）比表皮生长因子EGFR外显子19缺失（11.1％）高。T790M突变的出现被认为是获得性抗EGFR-TKIs的常见机制。获得性T790M突变的发生率在外显子19缺失的患者和外显子21 L858R突变的患者之间有所不同。詹金斯（Jenkins）等人在AURA（327例患者）和AURA2试验（383例患者）中进行了T790M检测测试，发现外显子19缺失的患者发生T790M突变的风险高于L858R突变的患者（73％vs. 58％； P ＝ 0.0002）。Piotrowska等进行了类似的研究，并报告相应的T790M突变发生率分别为69％（94/137）和30％（41/137）。预计将有更多患者参加的观察试验将证实这一趋势。

　　EGFR突变的NSCLC患者通过同时抑制EGFR-TKI和c-Met抑制剂的MET扩增，对EGFR-TKIs产生了耐药性。获得性MET扩增的患者受益于克唑替尼单一疗法和克唑替尼加EGFR-TKI治疗。对联合疗法的耐受性是可以接受的，但需要密切监测。为了确定克唑替尼在获得性耐药患者中的作用，将来需要进行随机试验或设计良好的临床试验。微信扫描下方二维码了解更多：