卡博替尼(Cabozantinib)的多重抗癌机制

　　MET和VEGFR2信号抑制剂抑制剂卡博替尼（Cabozantinib）的治疗在转移性前列腺癌男性的早期试验中已证明具有临床益处。临床前证据表明卡博替尼可以杀死癌细胞种子，同时破坏转移土壤中的血管生成和基质细胞。

　　在本期《临床癌症研究》中，Dai及其同事提供了证据，证明酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼在前列腺癌的骨转移模型中既影响癌细胞又影响微环境。Cabozantinib是MET，VEGFR2，RET和其他几种酪氨酸激酶的口服生物利用抑制剂。卡博替尼在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的早期临床经验表明，骨转移患者的骨扫描显着改善。骨扫描的改善不仅仅局限于成像方面的改善。受试者报告了改善疼痛感和减少麻醉性止痛药物需求的临床益处。骨扫描是肿瘤活动的间接度量，因为它们可以检测成骨细胞对the示踪剂的沉积。尚不清楚卡博替尼是否会通过影响前列腺癌细胞的生存能力，成骨细胞的生存能力，骨肿瘤沉积物的灌注或多种作用的组合而带来临床益处。

　　MET和VEGFR2信号通路在骨转换和前列腺癌的进展中都很活跃。骨重塑是在成骨细胞的成骨活性与破骨细胞的吸收活性之间进行平衡的连续过程。骨转换的平衡是由成骨细胞和破骨细胞之间的核因子-κB（RANK）信号的受体激活剂介导的。另外，成骨细胞和破骨细胞均表达MET和VEGFR及其各自的配体，肝细胞生长因子（HGF）和VEGF。HGF / MET和VEGF / VEGFR信号传导介导自分泌和旁分泌在成骨细胞和破骨细胞的正常活动和存活中的作用。MET和VEGFR信号在前列腺癌的进展和骨转移中也起着重要的作用。前列腺癌细胞中MET和HGF表达的增加与疾病的复发和转移相关，骨转移的水平最高。VEGFR信号对于血管生成是至关重要的，而血管生成是肿瘤生长的关键步骤。在高度前列腺癌中表达较高的VEGFR2水平。前列腺癌细胞也表达VEGF，这与它们的良性对应物不同。VEGF的高水平是mCRPC男性较差的总生存（OS）的独立预测因子。MET和VEGFR信号传导在骨转换和转移中的活性为双重抑制这些途径提供了强有力的理由，作为mCRPC男性的治疗策略。

　　在临床试验中已经评估了mCRPC对男性MET或VEGF /血管生成途径的抑制作用。有四项针对贝伐单抗，舒尼替尼，来那度胺或阿柏西普的血管生成的三期临床试验；没有延长操作系统。tasquinimod剂的第五期III期研究正在进行中。评估HGF抑制剂rilotumumab的II期随机试验不能改善OS。

　　卡博替尼对MET和VEGFR2的双重抑制在mCRPC和其他恶性肿瘤中显示出了希望。卡博替尼已获得FDA批准用于晚期甲状腺髓样癌（MTC），部分原因是它抑制RET，而RET在MTC中经常发生突变。在一项涉及mCRPC受试者的随机停药研究中，卡博替尼（每天100mg）与12周时客观缓解率5％（通过RECIST测量的软组织损伤）和68％的骨扫描改善率相关，包括12％的完全缓解率。67％的可评估受试者的骨痛得到改善，而麻醉药的使用减少了56％。PSA的变化通常与骨扫描反应不一致。由于不良事件，有62％的受试者剂量减少。卡博替尼在mCRPC中的剂量范围研究确定了较低的剂量（每天40mg）具有相似的活性，但耐受性提高了。当前的两项III期临床试验（COMET-1和COMET-2）正在评估卡博替尼对mCRPC男性OS和疼痛改善的影响。

　　在本期中，Dai及其同事使用已建立的细胞系和体内药物，评估了卡博替尼是否会影响前列腺癌细胞，骨基质或两者转移进展模型。卡博替尼降低了前列腺癌和成骨细胞的生存能力，并抑制了破骨细胞的分化，这与MET和VEGFR2在骨转移中相互作用的三种细胞的正常活动和存活中的重要作用相一致。卡博替尼会影响预期的分子靶标，并降低MET和VEGFR2的磷酸化。在小鼠模型中，卡博替尼对肿瘤的生长有不同的影响，具体取决于前列腺癌细胞系和肿瘤的生长部位。卡博替尼抑制前列腺癌细胞系的胫骨内转移，所述前列腺癌细胞系产生成骨细胞或混合的破损/溶解性病变，但不影响前列腺癌细胞系的胫骨内生长，所述前列腺癌细胞系产生溶骨性转移（PC-3）。卡博替尼在皮下植入时确实抑制了同一PC-3细胞系的生长，但这表明该药物的活性取决于环境。

　　最后，卡博替尼的前景可能在于它既可以靶向种子也可以靶向土壤。通过抑制前列腺癌细胞的生长并诱导细胞凋亡，卡博替尼可能具有致癌作用。通过破坏脉管系统或影响成骨细胞和破骨细胞的活力和活性，卡博替尼可能具有抑瘤作用。在某些mCRPC受试者中，骨扫描迅速改善但PSA反应不一致的临床证据表明，最初的作用可能与骨转移灌注的改变有关。一些患者的PSA与骨扫描反应之间的不一致表明，卡博替尼在某些肿瘤中可能具有致癌性，而在另一些肿瘤中具有抑癌作用。总之，Dai等人的令人信服的临床前观察结果。提供卡博替尼在mCPRC中临床活性的机制。他们的观察结果也可能为卡博替尼的未来发展提供信息，包括合理选择联合疗法。微信扫描下方二维码了解更多：