劳拉替尼Lorlatinib对临床上发现的所有ALK突变体均有效

　　Lorlatinib（PF-06463922）是ALK和ROS1酪氨酸激酶的第三代抑制剂，旨在克服早期ALK抑制剂的耐药性。这是适合于治疗的患者的获得性抗性突变如ALKG1202R和ROS1G2032R，此外，穿过血脑屏障比早期ALK引导的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。　　

　　劳拉替尼是一种具有新型化学支架的大环化合物，可增强渗透性并防止过表达P-糖蛋白和抗乳腺癌蛋白（BCRP）的细胞外排。这种基于大环化合物的抑制剂的构建已经通过亲脂性优化得到驱动，以提供具有高临床效力的理想药理学特性，并且与无环内酰胺类似物相比，其代谢稳定性，立体化学特异性，改善的细胞效力（119倍）和理想的亲脂性。　　

　　此外，劳拉替尼对临床上发现的所有ALK突变体均有效，并且与克唑替尼相比，其效力增加了40825倍。对于与蛋白质靶标结合的非大环小分子配体，大环样构象通常是可检测的。　　

　　因此，作为药物开发策略的大环化已导致原肌球蛋白受体激酶（TRK）融合阳性实体瘤和新型高效EGFRTKIBI-4020的LOXO-195的产生。总之，Lorlatinib代表了新一代TKI，它们利用了大环化合物中已建立的药效团的排列方式，从而产生了新颖而高效的治疗方法。

　　序贯治疗进一步引起了进行性ALK阳性肺癌患者的活检的问题。目前有关突变模式的知识主要取决于患者来源的细胞系模型，而临床经验有限。后来针对ALK的治疗的疗效并不一定取决于突变状态，因为没有ALK抗性突变的存在尚未显示出对第二代ALK治疗的耐克唑替尼的患者的应答率或无进展生存率产生影响抑制剂。　　

　　在高级环境中，获取组织可能很困难，甚至不可能，因为ALK阳性的肿瘤倾向于转移到中枢神经系统。液体活检在EGFR突变疾病中已得到很好的确立，目前正接受ALK阳性NSCLC的验证。国家综合癌症网络NCCN和国际肺癌研究协会/美国病理学家学院/分子病理学协会（IASCL/CAP/AMP）指南不建议进行ALK突变检测，而欧洲协会美国医学肿瘤学（ESMO）指南建议进行测试，但补充说明，这对于治疗决策不是强制性的。　　

　　劳拉替尼（Lorlatinib）是一种有效的，具有CNS活性的高选择性ALK/ROS1抑制剂，已在欧盟，美国，加拿大和日本批准用于治疗成年ALK阳性晚期非小细胞肺癌的成年患者的单一疗法alectinib或ceritinib作为第一ALKTKI，或克里唑替尼和至少一种其它ALKTKI后。在关键的II期临床试验中，lorlatinib已显示出显着的总体和颅内活性。但是，缺少有关使用该代理的真实数据。因此，我们回顾性评估了lorlatinib在ALK阳性或ROS1阳性肺癌患者中的疗效和耐受性。详情请扫码咨询：