劳拉替尼(lorlatinib)治疗布加替尼耐药患者

　　非小细胞肺癌（NSCLC）患者中约有5％存在变性间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排。所得的ALK融合蛋白代表重要的治疗靶标，对ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的治疗敏感。克唑替尼是首个被批准用于晚期ALK阳性NSCLC的ALK抑制剂，它具有较高的客观缓解率（ORR）和延长的无进展中位生存期（PFS）。尽管最初的功效，与克唑替尼治疗大多数患者最终出现病情恶化。

　　中枢神经系统（CNS）是克唑替尼治疗期间疾病进展的常见部位。中枢神经系统进展的高发生率被认为是中枢神经系统药物渗透性差的结果，而不是癌症的主要生物学改变。我们介绍了一例ALK阳性的患者，该患者在用克唑替尼治疗后发生CNS转移，随后发生CNS反应，然后以高于许可剂量的布加替尼（brigatinib）发生CNS疾病进展，最终成功用第三代ALK抑制剂劳拉替尼（lorlatinib）治疗。该案例证明了劳拉替尼在进行brigatinib治疗的患者中用作中枢神经系统挽救疗法的潜在疗效，扩大了其他下一代ALK TKIs给药后洛氯替尼活性的可用数据集。在疾病进展之前对brigatinib的初始反应表明，劳拉替尼随后的颅内抗肿瘤活性可能与中枢神经系统中对brigatinib的ALK主导耐药机制的发展有关，而该机制仍然对劳拉替尼敏感，或者可能是由于劳拉替尼的更高效力机理或更大的CNS渗透性。

　　一名42岁男子于2008年12月被诊断为IV期NSCLC，其疾病部位包括双侧肺结节，纵隔淋巴结肿大，胸腔积液和肝脏病变。颅内转移基线MRI阴性。在确认ALK重排之前，他已接受顺铂/培美曲塞/贝伐单抗治疗；顺铂/长春瑞滨/西妥昔单抗;厄洛替尼和阿braxane /西妥昔单抗。随后的ALK FISH测试显示ALK重排，他在初始I期临床试验中以每天两次250 mg的剂量开始了克唑替尼治疗，对治疗有良好的部分反应。2011年4月，在克唑替尼治疗五个月后，他因脑部MRI出现新的头痛，表现出至少20个可疑转移的囊性病变。他拒绝进行脑放疗。克唑替尼一直持续到2012年6月，当发现他的胸部出现症状发展时。在2012年7月，该药物的初始I期试验（每天一次240 mg，每天一次）开始促使这转变为brigatinib。在数月之内，他的扫描显示出了完全的代谢反应，并且脑成像显示出了囊性病变的逐渐改善。

　　2016年12月，在使用brigatinib超过四年后，他在开车时失去知觉后怀疑癫痫发作，并开始每日两次两次服用500 mg左乙拉西坦。此时的脑部MRI没有显示出新的病灶间隔。左乙拉西坦由于副作用而最终停用，在接下来的几个月中，他又经历了三次癫痫发作，并开始每日两次两次服用拉莫三嗪100 mg和每天两次服用拉考酰胺50 mg。2017年5月，他被送入癫痫监测部门，被发现患有强直阵挛性癫痫发作，右臂局灶性发作，随后全身全身抽搐。重复神经影像检查显示进行性中枢神经系统疾病，尤其是在左颞区。他的全身疾病保持静止。Lacosamide每天两次增加至250 mg，他再次拒绝接受放射治疗或神经外科手术治疗。Brigatinib每天一次增加至300 mg，具有良好的耐受性，但由于缺乏中枢神经系统反应而在两个月后降低至原始剂量。Brigatinib最终被停用，他于2017年9月通过扩大的访问计划开始每天一次洛洛替尼以100 mg的剂量使用。一个月后重复进行CNS成像，证实左颞叶增强病变的大小减小且相邻的囊性变化稳定。将近六个月后的重复成像显示，增强型和非增强型囊性病变均持续改善。

　　从brigatinib转换为劳拉替尼后，他的全身性疾病继续保持静止状态。在lorlatinib上，他的甘油三酸酯保持正常，但他的胆固醇已升高至270 mg / dL（1级），并且他出现了1级的语言减慢。微信扫描下方二维码了解更多：