卡博替尼(XL184)治疗转移性乳腺癌

　　卡博替尼（XL184）是一种多靶向口服酪氨酸激酶抑制剂，具有抗MET，VEGFR2，AXL和其他酪氨酸激酶的活性，已在一项转移性乳腺癌（MBC）患者队列的II期随机停药试验（RDT）中进行了评估。

　　在12周的导入期中，患者每天接受100 mg卡博替尼治疗。根据修订的《 1.0版实体瘤反应评估标准》在第12周对疾病稳定的患者进行随机分组，以继续卡博替尼治疗或接受安慰剂治疗。主要研究终点是在12周的导入期期间的客观缓解率（ORR）和随机分组后的无进展生存期（PFS）。还对患者进行了总生存期（OS）的随访。

　　入选了45例MBC患者，中位为转移性疾病的三项先前化疗方案的中位数。导入期的ORR为13.6％（95％置信区间[CI] 6-25.7％），第12周的疾病控制率为46.7％（95％CI 31.7-61.6％）。根据最初的RDT研究设计，将在第12周时病情稳定的患者随机分配至卡博替尼或安慰剂。根据研究监督委员会的建议，随机分组被暂停。处于导入期的患者继续使用开放标签的卡博替尼。随后进入随机化阶段的患者是不知情的。所有MBC患者的总中位PFS为4.3个月。OS中位数为11.4个月（95％CI 10.5-16.5个月）。导入期常见的3/4级不良事件为手掌-性红斑感觉异常（13％）和疲劳（11％）。

　　结论：在经过大量预处理的MBC患者中，卡博替尼单药治疗表现出包括客观反应和疾病控制在内的临床活性。

　　卡博替尼是一种口服生物可用的酪氨酸激酶抑制剂，对MET，血管内皮生长因子受体2（VEGFR2），AXL和其他受体酪氨酸激酶（RTK）也具有有效活性，这些激酶也与肿瘤病理生物学有关，包括RET，KIT和FLT3 。在体内，卡博替尼抑制MET和VEGFR2信号传导，迅速诱导内皮细胞和肿瘤细胞凋亡，从而在各种异种移植模型中导致肿瘤消退。

　　MET及其配体肝细胞生长因子（HGF）已涉及肿瘤病理生物学的各个方面，包括肿瘤生长，存活，血管生成，侵袭和扩散。直接影响MET的分子改变在乳腺癌（BC）中相对罕见。例如，971个早期BC的分子倒置探针阵列显示8％的c-Met拷贝数升高。但是，在BC病理生物学中，MET途径的激活和失调与其他机制有关。在手术标本中，BC细胞中的MET和HGF表达明显高于相邻的非肿瘤细胞。170例三重阴性BC患者中有89例（52％）有明显的肿瘤MET高表达，并且预测生存期较短。在结节阳性的BC患者的肿瘤组织中，MET的过度表达与不良的临床结果相关，而与人类表皮生长因子受体2（HER2）的状态无关。循环HGF水平升高也很常见，并且是与原发性BC患者预后较差相关的独立预后指标。

　　在这一II期RDT中，卡博替尼在45名MBC患者的大量预处理组中表现出临床活性，ORR为13.6％，第12周DCR为46.7％。

　　多种RTKI正在开发中，用于治疗BC，但是许多RTKI未能证明其具有单药功效。这些RTKIs的成功可能已被恶性肿瘤对多种分子途径的依赖性以及补偿机制的激活所阻碍。对于BC的抗血管生成治疗已经经历了逆转，因为FDA撤消了贝伐单抗在该适应症中的批准。但是，将抗VEGF途径治疗与MET抑制相结合可能有助于克服在单独使用抗VEGF途径治疗过程中产生的一些耐药性和逃逸机制。卡博替尼靶向多种与癌症病理学有关的RTK的能力，包括MET和VEGFR2，相对于单独针对VEGFR2的药物具有潜在的优势。

　　临床试验检查了MET抑制剂联合抗血管生成治疗对三阴性BC患者的疗效，有趣的是，与紫杉醇和贝伐单抗相比，在紫杉醇和贝伐单抗中单独加用onartuzumab或单独使用紫杉醇并不能改善PFS或OS。此外，MET阳性和MET阴性亚组的疗效相似。此外，一项针对转移性三阴性BC患者的MET酪氨酸激酶抑制剂tivantinib的研究未能证明其作为单一疗法具有显着活性。然而，这两项关于MET抑制的研究都是在三阴性疾病患者中进行的。相比之下，我们的研究主要针对的是HR+公元前。

　　总而言之，在这项对大量预处理的MBC患者进行的首次研究中观察到的卡博替尼的临床活性令人鼓舞，并支持在卡博替尼中进一步进行卡博替尼的测试。微信扫描下方二维码了解更多：