他达拉非tadalafil作用的机制

　　慢性炎症（主要是非细菌性和无症状的）与BPH的症状发展有关。为了研究引起症状性BPH的前列腺慢性炎症的潜在机制，需要具有炎症性前列腺炎的实验动物模型。Kamijo等。和我们的小组[14–16used割了10个月大的老鼠，去势后用17β-雌二醇治疗了30天，以研究其治疗方法，例如神经铜花粉提取物和Eviprostat。因此，这是用于评估药物对前列腺炎性变化影响的合适模型。尽管该动物模型在前列腺大小或腺体增生方面与人类BPH不符，但它具有某些特征，包括严重的腺泡腺萎缩和基质占优势，此外还具有模仿BPH症状发展的炎性浸润。　　

　　发现在该NBP模型中引起骨盆疼痛的增加，并且通过他达拉非的反复治疗可以抑制这种疼痛。但是，他们没有研究他达拉非对炎症变化的影响。在本研究中，我们首次证明了他达拉非的给药在相同的NBP模型中显示出巨噬细胞水平的降低和T细胞浸润的程度。同时，他达拉非给药组也可抑制NBP大鼠前列腺组织中TNF-α，IL-8和IL-1β的浓度升高。我们假设Yamaguchi等人显示了骨盆疼痛的减轻。部分是由于他达拉非的这些作用。IL-1β和TNF-α都是促炎性细胞因子，据报道在前列腺炎的前列腺中被上调，表明这些是炎症性前列腺的关键标志物。IL-8似乎也是人类BPH的关键介体：BPH患者伴发炎症的前列腺分泌物中的浓度高于仅BPH患者。　　

　　这项研究与PDE5-I可减轻前列腺中的慢性炎症的其他现有证据一致，因为一些研究者报告了它们在不同的动物模型中的抗炎作用，例如在代谢综合征引起的前列腺炎和自发性高血压大鼠中，以及人的BPH细胞。此外，他达拉非对慢性盆腔缺血引起的前列腺结构和功能改变具有保护作用。此外，在实验性自身免疫性前列腺炎的大鼠模型中，他达拉非可减轻前列腺炎症。　　

　　有关LUTS/BPH病理生理学的最新证据为PDE5-Is的使用提供了理论依据，PDE5-Is可以改善LUT的氧合作用，平滑肌的松弛，增殖的负调控，LUT基质的转分化以及膀胱传入神经活动的减少。除了使用他达拉非保护前列腺外，一些研究者还显示了他达拉非对动物模型（包括大鼠慢性盆腔缺血模型和膀胱出口梗阻）与慢性缺血相关的膀胱功能障碍的作用。据推测，PDE5-Is可以减轻前列腺炎和膀胱结构的解剖结构以及生理活动，从而减轻炎症和相关的纤维化并改善人前列腺和膀胱的氧合作用。他达拉非的所有这些作用可能有助于改善膀胱功能障碍。　　

　　先前的研究已经评估了他达拉非在动物模型中的药理作用，几乎所有模型都以2或10mg/kg的剂量口服他达拉非。证实他达拉非以2mg/kg/day持续1、7或28天改善了前列腺的氧合。Nomiya等。描述了他达拉非对2动脉内皮损伤所致的慢性膀胱缺血大鼠模型中2mg/kg/day的膀胱功能的保护作用，持续8周。　　

　　报道在大鼠膀胱出口梗阻模型中，以10mg/kg/天重复施用他达拉非14天改善了膀胱功能。根据这些报告，在这项研究中，我们以10mg/kg/day的剂量使用他达拉非30天。最近，Yoshinaga等人。报道Cmax单次口服他达拉非2和10mg/kg时大鼠的68.5和460ng/ml值与以5mg/人给药时他达拉非的临床血浆浓度为95.6ng/ml生理相关（适用于BPH患者）和446ng/ml（以40mg/人给药）（适用于PAH患者）。由于当前研究中使用的他达拉非的剂量与接受BPH和PAH治疗的人的血浆浓度相似，因此我们在论文中显示的结果部分可以解释他达拉非对BPH患者的保护机制。　　

　　在本研究中，他达拉非的抗炎作用已在NBP大鼠模型中得到证实。但是，该模型是激素诱导的，在大鼠和人类前列腺之间存在解剖学差异。因此，在该模型中无法评估他达拉非对减轻LUTS的作用。尽管存在实验上的局限性，本研究中获得的结果部分阐明了他达拉非通过抑制非细菌性炎症来预防BPH发生的机制。为了更详细地阐明他达拉非tadalafil作用的机制，需要进一步的研究。详情请扫码咨询：