劳拉替尼(Lorlatinib)药物相互作用

　　劳拉替尼（Lorlatinib）既是CYP3A在稳定状态下的净中度诱导剂，也是CYP3A的底物。因此，应避免将劳拉替尼与中度CYP3A诱导剂，强效CYP3A抑制剂和具有较窄治疗指数的CYP3A底物同时使用。此外，由于可能会产生严重的肝毒性，因此在同时服用强CYP3A诱导剂的患者中禁用劳拉替尼。表中显示了可用于治疗主要的劳拉替尼紧急不良事件并可能与lorlatinib相互作用的潜在疗法。例如，卡马西平（一种有时用作情绪稳定剂的抗惊厥药）和圣约翰草（一种常用于治疗情绪低落的草药疗法）是强效CYP3A4诱导剂，在接受lorlatinib的患者中禁用。应建议患者在开始任何非处方药，维生素或草药补品之前与他们的HCP接触，因为这可能与lorlatinib发生药物相互作用。类似地，他汀类药物的选择和剂量可基于其通过CYP450途径的差异代谢。如果需要其他降脂剂，例如贝特类或鱼油，重要的是要考虑哪一种是最合适的。非诺贝特与CYP450酶的参与最少，其次是鱼油和烟酸。此外，重要的是建议具有生殖能力的女性使用有效的非激素避孕方法，因为洛来替尼诱导CYP3A会使激素避孕药无效。

　　在无法避免将lorlatinib与相互作用药物同时使用的情况下，可能需要更改lorlatinib或相互作用药物的剂量，或者可能需要更频繁的实验室监测。例如，如果不能避免与强效CYP3A抑制剂同时使用，则可将劳拉替尼减低一个剂量水平（即75 mg QD）。如果不能避免同时使用中度CYP3A诱导剂，则HCP应在开始接受lorlatinib的48小时后和开始lorlatinib的第一周内至少监测3次天冬氨酸转氨酶，丙氨酸转氨酶和胆红素的水平。如果不可避免需要与劳拉替尼并用，则根据批准的产品标签，还可能需要增加CYP3A底物的剂量。

　　在1/2期研究中，接受劳拉替尼100 mg QD的患者中有47％的患者接受了洛拉替尼出现的周围神经病变。事件一般是可逆的，轻度轻，发作的中位时间为77天（范围1–723天）。尽管周围神经病是一种最频繁报道的与lorlatinib剂量中断（5％）和剂量减少（5％）相关的不良事件，大多数患者反应良好。

　　肿瘤学团队中的HCP应在开始洛雷替尼治疗时向患者提供有关周围神经病变的咨询。应该给出患者可能经历的症状类型的描述，例如手指麻木或刺痛，并应包括示例，例如衬衫或夹克的纽扣困难。应向患者放心，这些症状通常较轻且可逆，可降低氯雷替尼的剂量。

　　在开始治疗后约6–8周的常规访问以及随后的随访中，应由肿瘤学家或高级执业医师对周围神经病变进行监测。在周围神经病变发作时，应在考虑管理方法之前评估其严重程度。持续发生1级或2级事件可考虑降低lorlatinib的剂量。对于3或4级周围神经病，建议暂时停用劳拉替尼，仅在神经病降至2级或更好时才以降低的剂量恢复。可以考虑使用维生素B1，维生素B6和标准的神经病药物（如加巴喷丁或普瑞巴林）来缓解症状。然而，由于有限的支持文献以及潜在的中枢神经系统相关不良反应，建议在开始此类治疗前谨慎行事。

　　多学科HCP应共同监测患者的周围神经病变的体征和症状。可能有助于管理周围神经病变的潜在资源包括用于HCP的评估工具，例如，癌症治疗/妇科肿瘤组的功能评估-神经毒性，总神经病变评分或带有症状清单的袖珍卡，以便每次访问时进行评估。

　　在合并安全性分析的57％接受劳拉替尼 100 mg QD的患者中出现了水肿。发生水肿的中位时间为42天（1-232天），中位持续时间为163天。尽管事件的严重程度主要是轻度的，但水肿是剂量中断（7％）和剂量减少（6％）的最常见原因。

　　在开始使用劳拉替尼时，应使用非医学语言（例如，过多的体液，体重增加，手臂，腿，手和脚肿胀），由肿瘤学团队中的HCP对患者进行有关水肿迹象和症状的教育， 。每次就诊期间应监测体重，并应指导患者报告指环，衣服，鞋子等的合身性变化。

　　对于轻度至中度水肿，建议可能包括使用压力袜，抬高腿，增加运动并减少盐摄入量，以达到美国心脏协会建议的每日≤2300 mg钠水平，朝着≤1500的理想水平发展每天毫克。如果水肿是基本上破坏性的生活质量，或肺水肿的迹象都存在，考虑介入与利尿剂如呋塞米（速尿®）降低劳拉替尼剂量之前。但是，如果尽管进行干预但水肿仍然存在，或者症状变得很严重，则可能需要降低或中断劳拉替尼的剂量，直至解决。再挑战应以减少的剂量开始。

　　先进的医疗服务提供者和药剂师可以帮助监测和咨询患者水肿，并应根据需要与营养师进行协调。可以为患者提供帮助他们治疗水肿的资源，例如一份教育手册，其中描述了高盐食物，低盐饮食食谱以及营养咨询。还可以考虑转介经肿瘤学认证的营养师。微信扫描下方二维码了解更多：