劳拉替尼(lorlatinib)的高脂血症

　　对第一代和第二代间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的耐药性以及中枢神经系统转移的发展和进展仍然是治疗ALK阳性非小细胞肺癌的重要问题。劳拉替尼（lorlatinib）是一种新型的第三代ALK TKI，能够穿透血脑屏障，对广为人知的耐药性突变具有广谱效力，这种耐药性突变在克唑替尼和第二代ALK TKIs治疗期间会发生。劳拉替尼的安全性与其他ALK TKI不同。不良事件的严重程度通常为轻度至中度，很少导致永久性停药，并且通常可以通过劳拉替尼剂量调整和/或标准药物治疗来控制。本文为高级实践提供者提供了指导（例如例如，护士，护士，执业医师，医师助理）和肿瘤药师，负责临床出现的主要劳拉替尼发生的主要不良反应（即高脂血症，中枢神经系统影响，体重增加，水肿和周围神经病）。由于lorlatinib既是CYP3A酶系统的底物又是诱导剂，并且与强效CYP3A诱导剂禁忌使用，因此也强调了相关的药物相互作用。

　　尽管通常耐受性良好，但劳拉替尼具有独特的安全性，其中高脂血症（即高胆固醇血症和高甘油三酯血症），中枢神经系统作用，体重增加，水肿和周围神经病是常见的治疗性不良事件。不良事件的严重程度通常为轻度至中度，很少导致永久停药（8％的接受lorlatinib的患者每天100 mg [QD]由于不良事件而中断lorlatinib的使用），并且通常可以通过剂量调整和/或标准药物治疗来控制。

　　2018年4月7日，由11名多学科医疗保健从业者（HCP）组成的小组进行了会谈，讨论了咨询，监测和管理lorlatinib紧急不良事件的最佳做法，其中大多数参加了lorlatinib 1/2期研究临床经验。该小组由六名护士/护士，一名医师助理和四名药剂师组成，他们回答了关键问题，以提供专家们的共识性意见。本文总结了该多学科小组提出的建议，旨在为高级实践提供者（例如，护士，护士执业者，医师助理）和肿瘤药师在主要的氯雷替尼紧急不良事件的管理方面提供指导。本文基于先前进行的研究，不包含任何作者对人类参与者或动物进行的任何研究。将使用来自1/2期研究中332例接受任何剂量（每天10-200 mg每天）的lorlatinib的患者的汇总数据，概述lorlatinib的安全性，其中295名患者接受推荐剂量为100的lorlatinib毫克QD 。还将探索与洛拉替尼药物相互作用的潜力，以突出显示某些药物在处理洛拉替尼紧急不良事件时应谨慎使用。

　　在接受lorlatinib 100 mg QD的295例患者中，有292例至少接受了一项针对血清胆固醇和甘油三酸酯水平的研究评估。在这些患者中，分别有96％和90％的患者报告了高胆固醇血症和高甘油三酯血症。高脂血症的严重程度主要为1级或2级，是劳拉替尼报告的常见不良事件，通常在治疗的最初几周内发作（中位发作时间为15天[1-229天]）。尽管高比例的患者需要医疗干预（在1/2期研究中接受任何剂量的lorlatinib的患者中有80％接受了至少一种降脂药），但高脂血症通常是可以控制的，很少导致暂时停药（7％ ）或剂量减少（3％）。

　　建议进行心血管专科咨询，尤其是对于有心血管疾病史的患者，以建立合理的胆固醇水平目标。常规实验室测试/血液检查应包括血脂监测，在基线，首次随访时（或开始治疗的1个月内），2个月以及此后大约每3个月评估一次血脂水平（在洛来替尼治疗期间）。在胆固醇升高（正常值上限–300 mg / dl [正常值上限–7.75 mmol / l]）和/或甘油三酸酯（150–300 mg / dl [1.71–3.42 mmol / l]）发作时，进行治疗应根据药物的相互作用潜能从首选他汀类药物开始治疗。瑞舒伐他汀（Crestor的®）是推荐用于基于其低参与与CYP450酶，它们能够与lorlatinib相互作用lorlatinib相关性高脂血症的唯一高强度他汀类药物。通过有效的脂质管理，劳拉替尼的剂量调整不太可能。尽管使用降脂疗法，但建议仅在严重的高脂血症事件（4级：胆固醇水平> 500 mg / dl和/或甘油三酸酯水平> 1000 mg / dl）时中断剂量。在这些情况下，应停用劳拉替尼，直到胆固醇降至≤400 mg / dl，甘油三酸酯降至≤500 mg / dl（即≤2级），然后再以相同剂量服用。如果胆固醇和/或甘油三酸酯水平再次升高，则可以降低lorlatinib的剂量。如果血脂水平仍然升高或不受控制，则可能需要进行更频繁的监测，并考虑患者的心血管风险，年龄，总体健康状况和既往状况。

　　除药物管理外，高级执业提供者或药剂师还可通过咨询患者来在护理中发挥重要作用。应该让患者放心，尽管很有可能会开处方他汀类药物来控制血脂水平，但是这种不良事件通常可以通过降血脂治疗或劳拉替尼剂量调整来控制。还可以授权患者在确保常规监测血脂水平方面发挥积极作用。

　　药剂师还可以将患者推荐给以患者为对象的教育网站，并提供避免使用的健康食谱或食物的列表。此外，还可以通过将胆固醇和甘油三酸酯水平的变化和/或治疗方法的变化传达给参与患者护理的所有HCP，为患者和护理人员提供支持。药剂师可以在治疗开始时帮助患者了解高脂血症的风险和他汀类药物治疗的可能性，并可以使患者确保自己的HCP在检查期间监测脂质水平。尤其是，药剂师在减轻与lorlatinib药物-药物相互作用相关的挑战方面也可能起关键作用。微信扫描下方二维码了解更多：