他达拉非(Tadalafil)在小儿肺动脉高压人群中的安全性

　　评估每日一次（QD）他达拉非（Tadalafil）在小儿肺动脉高压（PAH）患者中的药代动力学和安全性，以建立适当的剂量范围以进一步研究。

　　这是一项开放性，多中心，国际性，多剂量剂量研究。≥2岁的患者根据体重分为3组中的1组：重（≥40 kg），中重（25至<40 kg）和轻（<25 kg）。每位患者接受他达拉非QD治疗10周：小剂量5周，大剂量5周。每个队列的剂量旨在使PAD成人中他达拉非的血浆他达拉非浓度在5-10 mg（低剂量）或他达拉非20-40mg（高剂量）产生的范围内。1个给药间隔（AUC时的血浆浓度-时间曲线下面积τ），最大浓度，表观清除率在整个试验进行了评估，因为是安全和耐受性。

　　该研究招募了19位2至17岁的患者，体重9.9至76.0 kg。他达拉非的中位数（范围）的稳态AUCτ在高剂量是7243（3131-13 088）纳克•H /毫升在所有的患者。没有经过波森坦治疗的患者中的浓度高于经波森坦治疗的患者，但两个人群均在接受20-40 mg QD的成年患者的范围内。他达拉非的安全性与公认的成人他达拉非的安全性一致。

　　结论

　　他达拉非（Tadalafil）≥40 kg的患者的QD为40 mg QD，<40 kg≥2岁的患者为20 mg QD，适合于小儿PAH患者的进一步研究。

　　肺动脉高压（PAH）是一种进行性肺血管病，可导致右心室衰竭和死亡。全世界存在几种成人PAH的治疗选择。缺乏批准用于儿童的PAH疗法，因此，成人批准用于PAH的疗法通常不适合儿童使用。

　　本研究中小儿患者的目标暴露范围是基于他达拉非（Tadalafil）对成年PAH患者的3期PHIRST研究的他达拉非的疗效和PK数据。该试验的主要疗效终点是步行6分钟，这以剂量依赖的方式改善。在他达拉非治疗16周后，无论使用波生坦如何，模型预测的20 mg和40 mg剂量6分钟步行距离的增加均大于30 m。在成人的3期临床试验中，只有40 mg的剂量达到了统计学意义；但是，数据显示，在模型预测的6分钟步行反应中，服用20毫克他达拉非的患者和服用40毫克他达拉非的患者之间只有很小的差异。

　　这项研究中PK结果的评估具有挑战性，因为研究人群较小（n= 19），并且根据体重队列，剂量和波生坦状态分为较小的几类。硬件队列的患者在前5周内接受了10 mg的剂量，在后5周内将剂量递增至20或40 mg。大剂量治疗期间计算的AUC通常在服用他达拉非20–40 mg的成年患者中报告的AUC范围内。由于HW队列中的儿科患者表现出的PK与第三阶段研究中的成人相似，因此在未来的研究中，建议将40 mg的他达拉非剂量（成人PAH的成人批准剂量）推荐给HW儿科患者。微信扫描下方二维码了解更多：