劳拉替尼(Lorlatinib)能阻断肺癌的ROS1突变

　　克服对靶向激酶抑制剂的耐药性是肿瘤学的主要临床挑战。在患有ROS1融合阳性肺癌的患者中观察到通过继发ROS1突变ROS1G2032R出现的克唑替尼耐药性的发展。此外，最近在胶质母细胞瘤中发现了一种新型的ROS1融合蛋白。需要一种对ROS1G2032R突变具有强大活性并具有CNS活性的新药，以解决这些未满足的医疗需求。在这里，我们报告鉴定的劳拉替尼（Lorlatinib），一种ROS1 /间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，具有对ROS1融合激酶的强大功效，能够抑制ROS1G2032R临床前模型中的突变和FIG-ROS1驱动的胶质母细胞瘤肿瘤生长。劳拉替尼对ROS1融合驱动的癌症表现出极好的治疗潜力，目前正在I / II期临床试验研究中。

　　致癌的c-ros癌基因1（ROS1）融合激酶已在多种人类癌症中得到鉴定，并且是癌症治疗的诱人靶标。MET / ALK / ROS1抑制剂克唑替尼（Xalkori，PF-02341066）已证明在ROS1融合阳性非小细胞肺癌中具有广阔的临床前景。然而，新兴的临床证据表明，患者可以通过获得ROS1激酶的次级点突变来发展抵抗力。在这项研究中，我们表征了劳拉替尼（一种新型的，口服可得的，具有CNS渗透性，ATP竞争性的ALK / ROS1小分子抑制剂）的ROS1活性。在体外，劳拉替尼表现出对致癌性ROS1融合的亚纳摩尔细胞效价，并抑制了克唑替尼难治性ROS1G2032R突变和ROS1G2026M关守突变。与克唑替尼和第二代ALK / ROS1抑制剂赛立替尼和艾乐替尼相比，劳拉替尼表现出显着改善的对ROS1激酶的抑制活性。劳拉替尼-ROS1激酶复合物的晶体结构显示出有利于高亲和力结合的相互作用。在体内，劳拉替尼在表达FIG-ROS1，CD74-ROS1和CD74-ROS1G2032R的肿瘤模型中显示出显着的抗肿瘤活性突变。此外，劳拉替尼在FIG-ROS1胶质母细胞瘤的基因工程小鼠模型中证明了抗肿瘤活性。两者合计，我们的结果表明劳拉替尼具有治疗ROS1融合阳性癌症的潜力，包括那些需要具有CNS穿透特性的药物以及克服由ROS1突变驱动的克唑替尼耐药性的癌症。

　　劳拉替尼是一种对ROS1和ALK激酶具有高亲和力的新型化合物。在此报告中，我们已表征了劳拉替尼对ROS1激酶和耐克唑替尼的ROS1融合突变的活性。我们还评估了该化合物对ROS1融合介导的NSCLC和胶质母细胞瘤肿瘤生长的影响。

　　劳拉替尼是下一代ROS1 / ALK小分子抑制剂，目前正在ALK和ROS1融合阳性NSCLC癌症中进行临床评估。总体而言，我们的数据表明劳拉替尼在细胞测定中具有亚纳摩尔效价抑制各种致癌的ROS1融合变体，并且对多种激酶显示出显着的选择性。据我们所知，劳拉替尼是迄今为止报道的最有效和最具选择性的ROS1抑制剂。相对于克唑替尼，第二代ALK抑制剂ceritinib和alectinib以及多靶点激酶抑制剂foretinib，劳拉替尼在生化和基于细胞的测定中均显示出更高的ROS1效能。共晶体结构分析表明，劳拉替尼对ROS1的优越功效是由于该化合物与ROS1激酶域之间的多重相互作用。在体内，劳拉替尼在ROS1融合驱动的肿瘤中以个位数纳摩尔浓度显示出显着的细胞还原抗肿瘤活性。劳拉替尼在小鼠，大鼠和狗中具有良好的耐受性。

　　劳拉替尼（Lorlatinib）的出色效能，激酶选择性和良好的理化特性赋予其令人印象深刻的临床前治疗指标。在临床前研究中，劳拉替尼抵抗ROS1融合的估计安全裕度> 100倍，通过比较游离C来确定劳拉替尼在小鼠，大鼠和狗中具有良好的耐受性。劳拉替尼设计用于穿透血脑屏障，并显示大鼠脑药暴露量与血浆浓度的比例为30％至40％。与这些属性一致，我们在FIG-ROS1驱动的转基因成胶质细胞瘤小鼠模型中用劳拉替尼进行了7天治疗后，证明了显着的肿瘤消退。劳拉替尼能够穿透血脑屏障并缩小FIG-ROS1胶质瘤肿瘤的能力，使其成为治疗ROS1融合驱动的脑部损伤的有吸引力的候选药物。这一结果，加上其精湛的ROS1效能和抑制耐药性ROS1突变的能力，支持劳拉替尼在ROS1阳性NSCLC和胶质母细胞瘤中的临床评估，包括由于获得性G2032R突变和/或对克唑替尼产生耐药性的患者或脑转移。

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