首先，根据事件的变化，使用剂量修改模型DMAK模拟12个月内1000例患者的纵向Cavg。为了模拟观察到的数据集中的剂量变化情况，在每个模拟事件发生时，都使用基于当前卡博替尼（Cabozantinib）剂量的观察到的剂量减少，中断或递增的概率。如果当前剂量为0（表示剂量中断），则使用在中断之前给定的剂量下观察到的升级为20 mg，40 mg或60 mg的概率。对于60毫克，模拟60毫克和模拟40毫克的观察数据集，在6个月和12个月后预计使用20毫克，40毫克和60毫克剂量的患者百分比起始剂量增多。
模拟的60 mg起始剂量可产生相似百分比的患者，在接受卡博替尼治疗6个月和12个月后，剂量降低至40或20 mg。通常，针对60毫克起始剂量的模拟数据集显示出与观察到的60毫克剂量数据相似的剂量修改模式。观察到的数据集和模拟数据集之间的细微差异可能反映了模型分析中缺少缺失（基于进行性疾病或死亡）。相对于60毫克的模拟起始剂量，预计在6个月的治疗时间点（24％对45％）和12个月的较低百分比的受试者在40毫克的模拟起始剂量下降低剂量治疗时间点（37比64％）。在6个月时，60 mg起始剂量组（观察和模拟）中约50％的受试者仍在60 mg剂量下。
接下来，将肿瘤生长模型用于模拟60毫克，40毫克和20毫克起始剂量治疗组中每1000例患者的肿瘤直径的时程。相对于60 mg（–11.9％）的起始剂量，预计20 mg和40 mg起始剂量治疗组的患者肿瘤大小的减小程度较小（分别从基线起中位数变化= − 4.45和− 9.1％）。剂量治疗组。
在III期流星研究中，卡博替尼显示出PFS显着改善[HR 0.51（95％CI 0.41-0.62）；中位数7.4比3.9个月；p <0.0001]，ORR [17％（13-22）对3％（2-6）；p <0.0001]和OS [HR 0.66（0.53-0.83）；中位数21.4比16.5个月；p = 0.0003]与先前接受VEGFR-TKI治疗的晚期RCC患者的依维莫司。接受卡博替尼在METEOR中治疗的高百分比（〜60％）RCC患者从出现紧急事件的AEs的60 mg FBE剂量（降至40 mg或20 mg FBE）至少减少了一种剂量。因此，开发了ER模型，以使用在关键性III期研究中登记的RCC患者的数据描述在METEOR中评估的卡波替尼暴露剂量与疗效和安全性度量（AE和剂量调整的必要性）之间的关系。
在PFS的发生率（疾病进展或死亡）与卡波替尼的平均时变浓度之间存在统计学上的显着关系。预测卡博替尼浓度的增加将以非线性方式降低PFS的发生率，最佳非线性模型（Emax）的EC50值（100 ng / mL）明显低于卡博替尼的稳态稳态平均卡博替尼浓度。建模的20、40和60 mg剂量水平（分别为375、750和1125 ng / mL）。非线性关系反映在开始剂量分别为40 mg和20 mg vs 60 mg的模拟浓度下，进行性疾病或死亡风险的HRs（1.10和1.39）略有增加。
与疾病进展率增加相关的协变量是基线ECOG评分≥1，基线肿瘤直径超过中位数，肝转移的存在，MET IHC状态被指定为高，并且疾病发生前<3个月先前的TKI治疗进展。在临床相关的卡波替尼浓度下，协变量的作用降低，因此HR通常主要反映了对PFS的药物作用。但是，在相同的卡博替尼血浆浓度下，在先前的TKI治疗之前3个月之前患有进行性疾病的受试者，与在先前的TKI治疗后3个月之后具有进行性疾病的受试者相比，HR更高，并且似乎受卡波替尼的增加的影响最小血浆浓度。
使用在METEOR中接受卡博替尼治疗的RCC患者的目标病灶肿瘤直径测量结果开发的非线性混合效应肿瘤生长模型产生了估计的EC50对于60 mg，40 mg和20 mg的起始剂量水平（分别为1125、750和375 ng / mL），该值（251 ng / mL）低于预测的稳态卡博替尼平均稳态浓度。相对于基线（分别为-11.9，-9.1和-4.5％）和预测ORR（分别为19.1、15.6和8.7％）的相应预测肿瘤大小中位数变化百分比表明60 mg卡博替尼起始剂量相对较大与较低的40毫克和20毫克模拟起始剂量所预测的抗肿瘤活性相比。
RCC患者的这些发现与先前开发的非线性混合效应模型的发现一致，该模型描述了进行性转移性MTC的III期EXAM研究中卡博替尼暴露与靶病变肿瘤大小之间的关系：估计的EC50个值（58-79 ng / mL的值）低于140 mg剂量水平（1640 ng / mL）的稳态卡博替尼浓度，并且由于这两个结果，预计目标病灶再生长没有明显减少协议定义的剂量减少到100-和60毫克。现在卡博替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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