卡博替尼(cabozantinib)为晚期肾细胞癌的一线治疗

　　卡博替尼（cabozantinib）最近已被评估为晚期肾细胞癌（aRCC）的一线治疗。在aRCC的一线治疗中间接评估卡博替尼与护理标准（SoC）比较器的疗效。我们进行了系统的文献综述（SLR），以识别针对aRCC的一线治疗中的随机对照研究。分析的结果为总体生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。进行了网络荟萃分析（NMA），比较OS和PFS的危险比（HRs）。

　　结果

　　在SLR中确定了13项符合纳入NMA的研究。总体研究人群在风险类别方面是异质的。一些研究包括了风险较高的患者。在中危患者中，将卡博替尼与舒尼替尼比较时，PFS的HRs（95％置信区间）为0.52（0.33，0.82），0.46（0.26，0.80），0.20（0.12，0.36）和0.37（0.20，0.68） ，索拉非尼，干扰素（IFN）或贝伐单抗加IFN。在低危患者中，NMA在卡博替尼的PFS方面也显示出显着优势；当将卡博替尼与舒尼替尼，替西罗莫司，IFN或贝伐单抗加IFN比较时，HR分别为0.31（0.11、0.90），0.22（0.06、0.87），0.16（0.04、0.64）和0.20（0.05、0.88）。当比较总体研究人群时，结果与亚组分析相似。在所有分析中，OS HR均倾向于卡博替尼，但在统计学上无统计学意义。

　　结果表明，与照护标准比较者相比，卡博替尼显着提高中危和低危亚组的PFS。尽管在某些研究中总的人群包括了风险较高的患者，但所观察到的结果与亚组分析一致。

　　我们在这里报告了系统评价的结果，并进行了NMA，以间接比较卡波替尼与aRCC患者一线治疗中使用的护理标准治疗。由于在整个试验中患者的风险状况各不相同，因此NMA在中等风险和低风险亚组中分别进行。我们发现卡博替尼与所有比较者相比，在中危和低危患者中可显着改善PFS。尽管OS的结果在统计上并不显着，但名义上它们在中度和低风险人群中都倾向于卡博替尼。网络中包括的大多数研究是第三阶段，但是其中两项研究是第二阶段；第二个研究是第二阶段。CABOSUN（cabozantinib与舒尼替尼）和NCT00117637（索拉非尼与IFN）。索拉非尼和IFN的比较还可以通过III期研究获得更多信息。但是，CABOSUN的设计与aRCC中的其他当代试验类似；这是一项比较卡博替尼与舒尼替尼疗效和安全性的随机，多中心，开放标签，主动对照试验。在总体研究人群中，包括大多数包括高危患者的研究中，卡博替尼的结果与对中危和低危患者进行更均质分析的结果一致。因此，虽然亚组分析提供了在异质性研究人群中进行比较的机会，但总体分析允许将更多的研究纳入网络。总而言之，无论是比较中产人群，贫困人群还是总人口，结论都是相同的：卡博替尼的PFS结果明显更好，而OS结果更有利于卡博替尼，但无统计学意义。CABOSUN研究的预后风险基于IMDC模型，而其他研究中的预后风险则通过使用MSKCC标准确定。但是，与其他型号相比，正如最近的ESMO指南所确认的那样，IMDC模型具有更广泛的用途并改善了预后价值。对于既往未接受治疗和接受过治疗的患者以及非透明细胞RCC均有效。各种风险模型均基于一组相似的预后标准，因此出于该分析的目的，可以认为它们是可互换的。

　　其他先前的NMA也比较了aRCC患者的一线治疗。梁等使用与当前研究相似的方法（即比较HR的对数）对2013年8月之前可用的数据进行了NMA分析。他们的结果表明，舒尼替尼和阿昔替尼比索拉非尼，帕唑帕尼和西罗莫司能改善PFS，尽管并非所有比较均具有统计学意义。与当前的研究不同，Leung等人分析包括ECOG表现状态为0或1的患者，以及一些在肾切除术或先前的细胞因子治疗后的患者。尽管我们的分析不包括阿昔替尼，但他们的发现舒尼替尼与索拉非尼，帕唑帕尼和西罗莫司相比可改善PFS，这与我们的分析一致。最近的NMA研究已经评估了aRCC中一线抗血管生成疗法的可用数据。卢梭等人进行的分析使用直接加权平均荟萃分析和使用具有随机效应的贝叶斯分层模型的NMA评估了aRCC中一线治疗的益处。直接荟萃分析的结果表明，与安慰剂或IFN相比，舒尼替尼，帕唑帕尼，阿西替尼和贝伐单抗加IFN治疗的患者的PFS显着改善。他们的NMA结果显示6个月PFS或1年OS的抗血管生成药物之间无显着差异。Chang等使用贝叶斯分层随机效应模型进行了NMA，以比较7597例aRCC患者中12种不同治疗组的疗效和安全性。与我们的研究相反，该研究不包括卡博替尼，而是考虑了不同的比较剂。

　　据报道，舒尼替尼是在PFS（等级概率值= 2.36）和安全性（等级概率值= 7.43）方面最好的治疗方式。这项研究没有根据预后风险类别选择患者，但是目前的研究表明，卡博替尼在中危和低危患者组的一线治疗中可能比舒尼替尼更有效。一线治疗ARCC的真实世界的研究也已发表。在我们的分析中，所有组（总体，中级和不良风险）的OS结果与Lalani等人的研究结果一致。也就是说，在我们的分析中舒尼替尼比帕唑帕尼更有效。Basappa等发现与根据产品专论给予的帕唑帕尼相比，根据产品专论给予的舒尼替尼在OS方面无差异。在三种治疗方法中，替代方案（舒尼替尼个体化剂量）是最有效的。拉拉尼（Lalani）等人和Basappa等还评估了治疗失败的时间（TTF），而我们分析了PFS。然而，现实世界的研究均未显示出TTF的差异，这与我们的分析一致，即舒尼替尼和帕唑帕尼之间未观察到PFS的差异。

　　目前的研究表明，与现有的标准治疗方案相比，卡博替尼是一种有前途的aRCC一线治疗方法。该NMA的结果可能对治疗aRCC的最佳方法具有临床意义，尤其是根据CABOSUN研究，该研究表明，在中度或低风险aRCC患者中，与舒尼替尼相比具有临床益处。随着aRCC的治疗前景不断发展，还需要进行进一步的头对头临床试验，以确保在所有治疗设置中均可为具有不同风险特征的患者提供可靠的临床数据。