卡博替尼(XL184)在晚期DTC患者中的作用

　　卡博替尼（XL184）靶向酪氨酸激酶，包括MET，血管内皮生长因子（VEGF）受体2，并在转染（RET）期间重新排列。分化型甲状腺癌（DTC）是一种可能对卡博替尼敏感的肿瘤类型。因此，我们在一组经过大量预处理的转移性DTC患者中评估了卡博替尼。

　　方法：这项单臂开放标签的I期临床试验评估了卡博替尼在参与药物相互作用研究的DTC患者中的安全性，耐受性和抗肿瘤活性。纳入经组织学证实为转移性或不可手术切除的DTC（包括乳头状，滤泡状或Hürthle细胞）的成年患者。患者每天接受140 mg卡博替尼的口服剂量。通过评估不良事件（AE），生命体征，心电图，实验室检查和伴随用药来评估安全性。研究人员使用“实体肿瘤反应评估标准”（RECIST）v1.0对通过磁共振成像或计算机断层扫描进行的肿瘤反应进行了评估。

　　结果：该研究招募了15例标准放射性碘治疗失败的患者。患者曾接受过两种中位全身性药物的中位治疗，另有11名患者（73％）以前曾接受过至少一种VEGF途径抑制疗法。常见的不良事件包括腹泻，恶心，疲劳和食欲下降。据报道，八名患者（53％）有部分反应。未达到中位无进展生存期和中位总体生存期。

　　结论：卡博替尼在晚期DTC患者中显示出与其他多靶标VEGFR抑制剂相似的安全性。在这项研究中观察到的抗肿瘤活性值得进一步研究卡博替尼在晚期DTC患者中的作用。

　　卡博替尼是酪氨酸激酶受体的小分子抑制剂，包括MET，血管内皮生长因子受体2（VEGFR2），并在转染（RET）期间重新排列，这是肿瘤存活，转移和血管生成的重要介体。在阶段I和II期临床研究中，在多种肿瘤类型卡博替证实活性，反应在软组织疾病和骨转移都观察到。在一项随机，安慰剂对照的III期临床试验中，卡博替尼治疗与安慰剂相比，无进展生存期（PFS）显着提高（HR = 0.28 [CI 0.19–4.0]，p≤0.001）在进行性转移性甲状腺髓样癌患者中，已知RET在其中起着重要的作用。

　　在DTC患者中已经广泛评估了靶向VEGF信号通路的抗癌疗法，这些疗法现在在许多此类患者的治疗中起着重要作用。索拉非尼是目前唯一被批准用于DAI合并RAI难治性疾病的一线治疗药物。但是，患者最终会经历疾病进展，因此已经研究了多种其他靶向VEGF途径的药物作为索拉非尼治疗患者的挽救性治疗方法。MET和RET在疾病病理生理学中和/或在靶向VEGF信号通路的疗法的耐药性发展中发挥作用的令人信服的证据使卡博替尼成为DTC患者评估的有吸引力的候选者。因此，我们将卡博替尼在癌症患者中的计划药物相互作用研究作为评估的机会。

　　在本研究中，卡博替尼治疗的普遍好评与类似与DTC患者（其它VEGFR TKI的出现了安全性耐受）。无论是否因果关系，最常见的非实验室不良事件为腹泻，食欲下降，疲劳，恶心和体重减轻。高血压，这是最常见的心血管AE报道了抗血管生成药物，发生率为53％，这是堪比率报告的其他药物靶向VEGF信号传导途径。在去势抗性前列腺癌和甲状腺髓样癌卡博替的较大试验有相似的速率和类型的AES。

　　在这项研究中观察到一种与研究治疗有关的5级不良事件（由于主动脉气管瘘引起的咯血），并已在其他地方进行了详细描述。这样危及生命的AE（包括瘘的发展，胃肠穿孔和出血）先前已经观察到的与VEGF途径的抑制，以及在患者甲状腺髓样癌（III期试验卡博替的）。在治疗有此类事件风险的患者时，必须谨慎。

　　卡博替尼在经大量预处理的DTC患者中表现出临床活性，缓解率为53％。尽管PFS的中位随访时间为12个月，OS的中位随访时间为26个月，但仍未达到中位PFS和中位OS。其他抗血管生成的TKI也已在DTC中显示出活性。索拉非尼是VEGFR2，PDGFR，BRAF，RET和KIT的抑制剂，在一线治疗的III期研究中显示有12％的缓解率和10.8个月的PFS，有21%的缓解率在7项II期临床试验的159名DTC患者的荟萃分析中。Motesanib是VEGF受体，PDGFR和KIT的抑制剂，在主要接受一线治疗且先前未接受过VEGFR TKI治疗的DTC患者中，其缓解率为14％，中位PFS为40周。Lenvatinib是VEGFR1-3，FGFR1-4，RET，KIT和PDGFR-β的抑制剂，在先前未接受过VEGFR TKI治疗的DTC患者中，有54％的缓解率和14.4个月的中位PFS，以及先前接受过VEGFR TKI治疗的患者的缓解率为41％，中位PFS为11.4个月。Pazopanib是VEGFR1-3，PDGFR-β和-α，KIT和其他激酶的抑制剂，在37位DTC患者的II期研究中显示出49％的缓解率和11.7个月的中位PFS。 （73％）仅接受RAI和TSH抑制治疗。因此，卡博替尼的肿瘤反应和PFS结果值得关注，特别是考虑到该研究招募了经过大量预处理的患者人群（包括10名接受过索拉非尼治疗的患者）。

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