卡博替尼(Cabozantinib)具有免疫调节作用

　　晚期胆管癌预后较差，除基于吉西他滨/铂类一线化疗的一线化疗外，没有标准的治疗方法。我们对患有晚期难治性胆管癌的患者卡博替尼（Cabozantinib，一种对VEGFR2和MET具有有效活性的多激酶抑制剂）进行了单臂II期临床研究和生物标志物研究。先前接受过治疗的不可切除或转移性胆管癌患者每天持续口服卡博替尼60 mg。主要终点是无进展生存期（PFS）。评价了肿瘤MET的表达和血浆生物标志物。

　　该研究招募了19例胆管癌患者（女性68％；中位年龄67岁；肝内或肝外，分别为84％和16％）。中位PFS为1.8个月（95％CI; 1.6，5.4），中位总生存期为5.2个月（95％CI; 2.7，10.5）。3/4级不良事件发生在89％的患者中，包括中性粒细胞减少症（5％），高胆红素血症（5％），鼻epi（5％），肠穿孔（5％），肠胃瘘（5％）和高血压（ 11％）。一名肿瘤中3+ MET表达的患者继续治疗278天，但MET表达与整个研究人群的预后无关。治疗后血浆VEGF，PlGF和SDF1α升高，可溶性VEGFR2和Ang2降低（均p <0.01）。血浆TIMP-1与PFS呈负相关，而可溶性MET（sMET）和IL-6与OS呈负相关。

　　结论

　　在未选出的胆管癌患者中，卡博替尼显示出有限的活性和明显的毒性。在第一个评估MET抑制在胆管癌中作用的临床试验中，一名MET高肿瘤患者长期受益于治疗。基线血浆sMET与OS相关。该药物在胆管癌中的任何进一步发展都应包括降低剂量和生物标记物驱动的方法。

　　胆管癌是一种罕见的肝内和肝外胆管恶性肿瘤，预后较差。

　　当前的研究是第一个评估MET抑制在胆管癌患者中的作用的临床试验。作为口服的每日一次多激酶抑制剂，卡博替尼靶向VEGFR2，MET，RET，KIT，AXL，FLT3和TIE-2。在该试验中，卡博替尼在未选择的晚期难治性胆管癌患者中表现出有限的临床活性。但是，一名肿瘤中3+ MET过表达的患者继续接受治疗278天。该观察结果表明，在胆管癌中使用该药物的任何途径都将涉及生物标记物驱动的方法。我们的研究包括使用一系列血浆和组织生物标记物进行的探索性生物标记物研究，以检查卡博替尼对胆管癌中促血管生成和免疫途径以及HGF / MET途径的影响。

　　相关研究证实药效生物标志物变化与卡博替尼的抗血管生成作用一致。治疗与VEGF，PlGF的，SDF1α显著增加相关，降低在Ang-2的和sVEGFR2，与卡博替尼看到和其他VEGFR2激酶在肝癌等其它实体肿瘤抑制剂。此外，与乳腺癌患者的数据一致，卡博替尼治疗与血浆VEGF-D，IGF-I和sTIE-2的升高有关。从乳腺癌中也可以看出，卡博替尼治疗可导致血浆HGF和TIMP-1降低，这两者均与星状细胞激活和纤维化以及细胞因子IFN-γ，TNF-α，IL的降低有关-8和IL-10。这些数据表明该药物在胆管癌中也具有潜在的抗纤维化和抗炎活性。另外对于这一点，血浆TIMP-1和IL-6，已知与肝纤维化和免疫抑制胆管癌相关生物标志物，在该研究中分别与PFS和OS，进行相关联。血浆TIMP-1是肝纤维化的公认生物标志物，但尚未用作高度去增塑性疾病（如CCA）中肿瘤纤维化的生物标志物。虽然仍然要建立对胆管癌微环境和全身免疫卡博替尼的确切作用，药物发挥免疫系统的变化耐人寻味的，并且这些机制可能与设计将来与其他药物（例如免疫疗法）的组合有关。但是，这些生物标志物分析未针对多个比较进行调整，因此仅是假设生成的结果。

　　鉴于临床前数据和临床相关结果表明卡博替尼具有免疫调节作用，卡博替尼在胆管癌中的未来研究可能包括与化学疗法或免疫检查点阻滞剂联用。吉西他滨和顺铂联合或不联合有效的II型ATP竞争性MET激酶抑制剂merestinib的II期随机研究（目前也对至少13种其他受体酪氨酸激酶具有抑制作用）正在晚期胆道癌患者中进行（NCT02711553）。卡博替尼+尼古鲁单抗单独或与伊匹单抗联合治疗目前正在转移性泌尿生殖系统癌患者的临床试验中（NCT02496208），如果可以耐受且有效，则可能导致其他实体瘤的发展。最终，这些试验和其他试验中对相关研究的高度关注将有望为选择可能受益于胆管癌的MET抑制策略的亚人群铺平道路。

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