劳拉替尼(lorlatinib)治疗可诱导持续应答

　　在临床实践中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排阳性非小细胞肺癌患者通常接受ALK酪氨酸激酶抑制剂的序贯治疗。尽管缺乏实际数据，但第三代药物劳拉替尼（lorlatinib）已显示出抑制多种ALK耐药性突变的作用，因此可在以后的研究中提供潜在的益处。这项多中心研究回顾性调查后线，中晚期患者实际使用lorlatinib的ALK-或ROS1阳性肺癌。这项回顾性真实数据分析包括了2016年1月至2020年5月之间在奥地利接受同情使用计划注册的21例患者，他们接受了二线或更高剂量的lorlatinib治疗。中位随访时间为25.3个月。lorlatinib治疗的ALK阳性患者的中位时间为4.4个月，ROS阳性患者的中位时间为12.2个月。ALK阳性患者的缓解率为43.2％，而ROS1阳性患者的85.7％被认为是缓解者。从lorlatinib开始中位总生存期分别为10.2和20.0个月ALK-和ROS1阳性组，分别。在ALK中阳性组，劳拉替尼在布加替尼和艾来替尼均被证明具有疗效。劳拉替尼治疗耐受性良好。劳拉替尼治疗可在晚期ALK和ROS1阳性肺癌患者中诱导持续应答。

　　Lorlatinib（劳拉替尼）是ALK和ROS1酪氨酸激酶的第三代抑制剂，旨在克服早期ALK抑制剂的耐药性。这是适合于治疗的患者的获得性抗性突变如ALK G1202R和ROS1 G2032R，此外，穿过血脑屏障比早期ALK引导的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）更好。

　　劳拉替尼是一种具有新型化学支架的大环化合物，可增强渗透性并防止过表达P-糖蛋白和抗乳腺癌蛋白（BCRP）的细胞外排。这种基于大环化合物的抑制剂的构建受到亲脂性优化的驱动，以提供具有高临床效力的理想药理学特性，并且与无环内酰胺类似物相比，代谢稳定性，立体化学特异性，细胞效价提高（119倍）和理想的亲脂性。

　　此外，劳拉替尼对临床上发现的所有ALK突变体均有效，并且与克唑替尼相比，其效力增加了40825倍。对于与蛋白质靶标结合的非大环小分子配体，大环样构象通常是可检测的。

　　劳拉替尼（Lorlatinib）是一种有效的，具有CNS活性的高选择性ALK / ROS1抑制剂，已在欧盟，美国，加拿大和日本批准用于治疗成年ALK阳性晚期非小细胞肺癌的成年患者的单一疗法alectinib或ceritinib作为第一ALK TKI，或克里唑替尼和至少一种其它ALK TKI后。在关键的II期临床试验中，lorlatinib已显示出显着的总体和颅内活性。但是，缺少有关使用该代理的真实数据。因此，我们回顾性评估了lorlatinib在ALK阳性或ROS1阳性肺癌患者中的疗效和耐受性。

　　ALK阳性NSCLC的最佳治疗顺序在临床上具有重要意义。ALK TKI通常在这些患者中特别有效，因此改变了他们的病程，其最佳顺序可能在很大程度上影响患者的预后。由于可能无法获得研究跨越多个治疗方案的各种ALK TKI序列的对照临床试验，因此实际数据可以为证据提供重要信息。例如，在意大利的23个中心进行的回顾性分析表明，克唑替尼和下一代ALK TKI的顺序给药对290名患者的真实人群具有显着的临床益处。

　　鉴于劳拉替尼具有独特的抗ALK耐药性突变的广泛活性，因此它在后期研究中似乎是理想的选择。根据体外数据，大多数通常观察到的继发性ALK突变被lorlatinib抑制。枢转的临床试验表明，已经有或没有化学疗法施用高达三种现有ALK的TKI 后lorlatinib快速，深和持续反应。此外，它显示出大部分接受lorlatinib治疗的患者的整体生活质量得到改善。高胆固醇血症和高甘油三酯血症是最常见的与治疗相关的AE，并且在包括G1202R在内的一系列ALK抗性突变中均观察到了lorlatinib的抗肿瘤活性。

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