卡博替尼(XL184)在肾细胞癌患者中的I期研究

　　卡博替尼（XL184）靶向酪氨酸激酶，包括肝细胞生长因子受体（MET）和血管内皮生长因子（VEGF）受体2，它们是肾细胞癌（RCC）的重要药物靶标。

　　患者和方法：

　　这项单臂开放标签的I期试验评估了卡博替尼在经过大量预处理的转移性透明细胞RCC患者中的安全性和耐受性。

　　结果：

　　该研究招募了25例标准治疗失败的RCC患者。患者接受了两种先前的全身性药物的中位治疗，并且大多数患者先前接受了至少一种VEGF途径抑制疗法（22例[88％]）。常见的不良事件包括疲劳，腹泻，恶心，蛋白尿，食欲下降，手掌-足底红斑感觉异常和呕吐。据报道有七名患者（28％）有部分反应。中位无进展生存期为12.9个月，中位总生存期为15.0个月。

　　结论：

　　卡博替尼（XL184）显示出初步的抗肿瘤活性，其安全性与在晚期RCC患者中使用其他多靶点VEGFR酪氨酸激酶抑制剂所观察到的相似。有必要对RCC中卡博替尼的进一步评估。

　　卡博替尼是酪氨酸激酶的小分子抑制剂，包括肝细胞生长因子受体（MET）和血管内皮生长因子受体2（VEGFR2），它们是肿瘤细胞存活，转移和肿瘤血管生成的重要介体。在临床研究中，卡博替已证明在多种肿瘤中有活性，无论是在软组织疾病和骨转移。

　　在RCC患者中已广泛评估了靶向VEGF信号通路的抗癌疗法，这些疗法现在在许多此类患者的治疗中起着重要作用。但是，使用这些药物治疗的患者最终会经历疾病进展，因此需要其他治疗选择。MET在疾病病理生理学中以及在针对VEGF信号通路的疗法的耐药性发展中发挥作用的有力证据使卡博替尼成为RCC评估的有吸引力的候选人。因此，我们利用卡博替尼在癌症患者中的药物相互作用研究作为这种评估的机会。

　　在这项研究中，卡博替尼治疗通常产生的安全性与在RCC患者中使用其他VEGFR TKIs相似。无论是否因果关系，常见的非实验室AE是疲劳，腹泻，恶心，食欲下降和PPE。在这项研究中，PPE的发生率为36％（所有年级）或4％（3年级或更高）。这种PPE的比率低于卡博替尼在甲状腺髓样癌的三期试验中的观察（MTC； 50％/ 13％），并且与第三阶段的其他四种TKI观察到的比率相当或更低。

　　据报道，高血压是抗血管生成药物的常见心血管不良事件，在32％（所有级别）或4％（3级或更高级别）的患者中得到报道。这些比率与其他针对VEGFR的药物报道的比率相当或更低，这可能表明VEGFR抑制作用（以及因此依赖VEGFR的临床疗效）在本研究中可能未达到最大。然而，仅25例促成了安全性分析在该研究中，而在MTC卡博替的大规模的试验和去势抗性前列腺癌（CRPC）表明高血压和在能与其它VEGFR更一致的速率发生的其它不良RCC中的抑制剂。PE是在三名患者（12％）观察到的在这项研究中，并且还与卡博替临床研究中已经观察到在CRPC（7％-11％）和MTC（2.3％）。此外，PE一直在大量预处理RCC患者在其他研究观察到的。重要的是，正在进行的II和III期研究将表征卡博替尼在更大范围的RCC患者群体中的AE状况。

　　卡博替尼在经过大量预处理的RCC患者中表现出临床活性，缓解率为28％，中位PFS为12.9个月。其他抗血管生成性TKI也已在先前接受过至少一种疗法的RCC患者中显示出活性。例如，在先前接受舒尼替尼治疗的二线RCC患者中，阿昔替尼和索拉非尼分别观察到19％和9％的缓解率以及6.7和4.7个月的中位PFS。在RECORD-1试验中，将索拉非尼或舒尼替尼治疗进展的患者中mTOR抑制剂依维莫司与安慰剂进行了比较，依维莫司组的中位PFS为4.9个月，而安慰剂组为1.9个月。在最近报道的GOLD试验中，在三线RCC患者中比较dovitinib和sorafenib，每组的缓解率为4％，中位PFS为3.6-3.7个月。因此，卡博替尼的肿瘤反应和PFS结果是值得注意的，特别是考虑到患者人群已进行了充分的预处理。