劳拉替尼(Lorlatinib)治疗严重症状性脑转移肺癌的疗效

　　即使对于ALK阳性NSCLC，严重的神经认知障碍以及由于CNS转移（包括软脑膜癌）而导致的机能状态较差的ALCL阳性NSCLC患者，也应积极考虑使用劳拉替尼（Lorlatinib）治疗。

　　Lorlatinib是第三代变性间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），旨在穿透血脑屏障。我们报告了2例ALK重排非小细胞癌患者，伴有严重的中枢神经系统症状转移和不良表现。劳拉替尼治疗改善了他们的神经系统状况和表现状态。

　　非小细胞肺癌（NSCLC）病例中约有3％-5％发生间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排。随着ALK-TKIs的发展，晚期ALK阳性NSCLC患者的临床结局已大大改善。但是，在ALK重排NSCLC患者中，CNS转移（包括脑转移瘤和软脑膜癌（LC））的发生率很高，这与高死亡率和经常表现为不良的治疗状态有关。尚未建立有效的治疗方法，尤其是在LC的情况下。

　　劳拉替尼是第三代ALK-TKI，旨在穿透血脑屏障（BBB）。劳拉替尼在晚期ALK阳性NSCLC中的临床疗效和颅内活性已得到证实，包括先前ALK-TKI失败的患者。然而，缺乏关于劳拉替尼在ALK阳性NSCLC伴有严重症状性CNS转移（包括LC）和不良表现状态的患者中的有效性和安全性的报道。

　　我们在此报告2例伴有严重神经认知功能障碍和不良表现状态的CNS转移伴有中枢神经系统转移的ALK肺癌，对劳拉替尼的治疗反应迅速，且无严重不良反应。

　　在我们的患者中，劳拉替尼治疗可解决严重的神经系统症状，并改善工作状态，而无严重不良事件。我们的经验表明，即使对于ALK阳性NSCLC，严重的神经认知障碍和由于CNS转移而导致的机能状态较差的患者，也应考虑使用劳拉替尼，这是积极治疗的障碍。此外，劳拉替尼可用于缺乏特异性有效疗法的LC患者。

　　中枢神经系统转移通常是ALK阳性NSCLC的并发症，并且会严重影响患者的预后和生活质量。管理CNS转移因此成为管理一个显著问题ALK重排NSCLCALK-TKIs包括第一代TKI克唑替尼和第二代的TKI alectinib和ceritinib。克唑替尼的中枢神经系统渗透性差，导致中枢神经系统复发的频率很高。第二代ALK-TKI被开发为更有效和BBB渗透。然而，在这些情况下，治疗期间中枢神经系统转移的发生和进展在临床上仍然存在。第三代ALK抑制剂lorlatinib是专门设计用于靶向突变，该突变可驱动对其他ALK抑制剂的耐药性并穿透BBB。在Ⅱ期试验中证明了与前代ALK抑制剂相比，即使在病情发展后，其在颅内转移中的有效性和安全性也是如此。然而，该试验纳入了无症状的CNS转移患者。我们的患者患有ALK阳性NSCLC伴有严重的中枢神经系统症状转移。为意识严重受损和表现不佳的中枢神经系统转移选择积极的治疗方法通常具有挑战性。在我们的案例中，由于患者意识障碍，要确认患者对治疗的意图具有挑战性。此外，性能状态的进一步恶化和严重不良事件的发生也增加了挑战。

　　LC与NSCLC患者的不良预后相关，中位生存期为3-6个月。因此，LC是大多数NSCLC试验中的排除标准。关于劳拉替尼在LC患者中疗效的报道很少。Viola等人证明了lorlatinib在9例ALK阳性患者和2例c-ros癌基因1（ROS-1）阳性LC患者中的疗效。总体颅内反应率，颅内疾病控制率和中位无进展生存期（PFS）分别为45个月，91％和9.3个月。在我们的第二名患者中，开始接受劳拉替尼治疗后6个月，LC复发。但是，该患者最初处于昏迷状态，开始劳拉替尼后其神经系统状况明显改善。因此，劳拉替尼的治疗具有临床意义。

　　总之，对于患有严重症状性CNS转移（包括LC）和不良表现状态的ALK阳性患者，劳拉替尼治疗可能是有效的。ALK重排NSCLC的患者大多为青少年，因此，即使在严重的CNS转移的情况下，也应考虑接受lorlatinib治疗的积极结果。微信扫描下方二维码了解更多：