卡博替尼Cabozantinib对前列腺癌的获得性抗MET和VEGFR2抑制的作用

　　我们报道FGFR1，FGF1和FGF2的上调赋予获得的抗由卡博替尼（Cabozantinib）对MET抑制的抵抗力。据我们所知，这是迄今为止的第一份报告，提供了临床前证据，证明了PCa中从MET依赖于FGFR1信号转导。我们的体内实验表明，FGFR1过表达足以绕过卡博替尼（Cabozantinib）的生长抑制作用。我们的数据支持组合策略的应用，即针对MET和FGFR1信号转导，以便在PCa患者的子集中获得协同效应并改善临床疗效。为此，在一项最新的概念验证的I期临床试验中，一种新型口服MET/FGFR抑制剂已在患有晚期实体瘤的患者中显示出令人鼓舞的活性。　　

　　关于获得的对MET抑制的抗性的数据是有限的。虽然EGFR的激活的信令，获得性突变MET，和METhyperamplification[已有报道称，尽管]作为获得性抗METTKIs的机制，与FGFR1信号传导的联系仍被认为是模棱两可的。两种最常见的抗癌机制是药物外排，主要由MDR-1介导，对凋亡/细胞死亡的抑制主要由抗凋亡Bcl-2家族成员的上调来实现。我们检查了卡博替尼（Cabozantinib）对模型系统中MDR-1和Bcl-2的蛋白质水平的影响，发现它们要么没有改变，要么没有下调。因此，这两种机制不太可能在获得对卡博替尼（Cabozantinib）的抗性中发挥作用。　　

　　据报道，联合应用FGFR1和MET抑制可改善急性髓样白血病模型的体外和异种移植治疗效果。在实体瘤中，尽管FGFR1途径的激活与对EGFRTKIs的抗性有关，但与METTKIs的可能联系尚待研究。高通量的分泌组分析表明，尽管MET被抑制，从MET依赖向FGFR-2和FGFR-3依赖的转变仍可能导致癌细胞持续生长。金等人使用了一种不同的方法，通过合成致死性筛查。结果表明，FGFR-3和MET的联合抑制作用可以克服针对MET靶向治疗的耐药性。值得注意的是，我们的qPCR数据表明FGFR1转录上调与获得的卡波替尼耐药性相关。该观察结果进一步支持以下观点：在PCa中基因组改变的发生率较低的情况下，野生型酪氨酸激酶的上调和过度激活可能会驱动肿瘤进展并增强转移潜力，从而强调了TKI在治疗患者中的治疗潜力与PCa。　　

　　我们的发现还揭示了PCa中FGFR1过表达的可能机制。虽然FGFR1信令在PCa肿瘤发生和进展中的作用是公认的，存在关于转录机制介导表达FGFR1没有数据。我们证明，在MET抑制后，FGFR1上调是YAP/TBX5依赖性的。因此，我们表明转录共激活因子（即YAP）与致癌转录因子（即TBX5）结合，与分子途径相互作用并驱动对治疗的耐药性。最近，两项研究确定了YAP和FGFR1信号之间的复杂相互作用。Rizvi等。报道在胆管癌中，YAP与TBX5形成复合物以促进FGFR1表达。同样，华等。证明YAP的过表达驱动卵巢高级浆液性癌中FGF配体和FGFR1的上调。　　

　　我们的研究表明，MET抑制后，YAP表达增加。先前的研究报道了有Hippo依赖性（通过YAP磷酸化）和Hippo依赖性机制来调节YAP活性。我们观察到p-YAP或河马途径的核心激酶的表达水平没有变化。我们的qPCR结果表明，在MET抑制后，YAP表达有转录增加。但是，MET抑制导致YAP表达增加的机制尚不清楚。关于调节YAP表达的报道很少。Wu等。报道YAP是GABP的靶基因，GABP是转录因子Ets家族的成员。其他研究发现，在YAP基因的启动子区域中，AP-1和c-Jun转录因子能够结合的DNA序列。　　

　　在结肠癌细胞系中，β-catenin调节YAPmRNA的表达，并且染色质IP分析已经揭示了YAP基因启动子区域的β-catenin结合位点。有趣的是，已经报道了miR-375靶标mRNA的YAP。特别地，在PC3细胞中，其中显示的PCa细胞系中的miR-375表达水平最低过表达的miR-375的，已经显示出减少YAP表达。同时考虑到β连环蛋白[的意义37，38]和miR-375在前列腺癌，我们推测，这些都是可以考虑在我们的模型系统中增加了YAP基因的候选机制。需要进一步的研究来描述在我们的PCa模型系统中YAPmRNA和蛋白质表达增加的机理。　　

　　我们发现TBX5参与了耐卡博替尼（Cabozantinib）的克隆中FGFR1的表达。虽然YAP已经与抗性有关的治疗，我们的实验暗示TBX5是在前列腺癌性的关键调解人。据我们所知，这是第一个证明转录因子TBX5在PCa中的作用的报告。在已发表的文献中只有一个病例报告将TBX5与PCa的发展联系起来，该病例报告中的患者患有Holt-Oram综合征。此外，我们的qPCR结果表明，YAP调节TBX5表达，尽管其机制尚不清楚。我们的发现提供了第一个证据，表明TBX5是PCa中FGFR1表达的介体。　　

　　本研究已确定YAP，TBX5和活化的FGFR1是对MET靶向治疗的耐药性的关键调节剂。根据这一观察结果，我们的IHC分析表明，与未治疗的组织相比，用MET抑制剂卡波替尼治疗的患者在人体组织中这些蛋白的表达升高。这些临床样品中YAP和TBX5的核表达进一步支持FGFR1表达在卡博替尼（Cabozantinib）耐药中的作用，并暗示TBX5和YAP核表达可以用作生物标志物，以指导FGFR靶向治疗的应用。详情请扫码咨询：