卡博替尼(cabozantinib)在MTC中有效

　　卡博替尼（cabozantinib）是MET，血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）和RET的有效抑制剂，在临床前模型中具有强大的抗血管生成，抗肿瘤和抗侵袭作用。在卡博替尼I期研究的早期临床疗效观察中，其中包括甲状腺髓样癌（MTC）患者，导致了MTC丰富人群的扩大，这是本文的重点。

　　患者和方法

　　在患有晚期实体瘤的患者中进行了口服卡博替尼的I期剂量递增研究。主要终点包括安全性评估，药代动力学和最大耐受剂量（MTD）测定。其他终点包括RECIST（实体瘤反应评估标准）反应，药效学，RET突变状态和生物标志物分析。

　　结果

　　入选了85例患者，包括37例MTC。MTD为每天175毫克。剂量限制性毒性是3级手掌足底红细胞感觉异常（PPE），粘膜炎，AST，ALT和脂肪酶升高以及2级粘膜炎，导致剂量中断和减少。在35例患有可测量疾病的MTC患者中，有10例（29％）有确诊的部分反应。总体而言，有18位患者的肿瘤缩小率为30％或更多，其中35位MTC可测量疾病的患者中有17位（49％）。此外，在37例MTC患者中，有15例（41％）病情稳定（SD）至少6个月，导致6个月或更长时间的SD病或68％的MTC患者确诊了部分缓解。

　　结论

　　卡博替尼具有可接受的安全性，并且在MTC中有效。卡博替尼可通过同时靶向多种在MTC中重要的途径（包括MET，VEGFR2和RET）来提供临床益处。目前正在进行MTC的全球III期关键性研究（ClinicalTrials.gov编号NCT00215605）。

　　卡博替尼是一种有效的RTK抑制剂，包括MET，VEGFR2和RET。在临床前研究，卡博替尼在广泛的肿瘤模型的表现出抗血管生成显著和抗肿瘤活性，包括甲状腺髓样癌的（MTC）与活化的模型RET突变。重要的是，在临床前研究中还显示，与媒介物对照或靶向MET信号但无MET抑制的药物相比，卡博替尼治疗可降低肿瘤浸润性和减少转移。本报告的重点是卡博替尼在广泛的晚期恶性肿瘤患者（包括扩大的晚期MTC患者队列）中进行的I期开放标签剂量递增研究的结果。

　　卡博替尼的这一I期研究表明，该药物在MTC中具有活性，并具有可接受的毒性范围。MTC是一种神经内分泌恶性肿瘤，是由产生卵泡旁降钙素的C细胞（一种通常表达RET RTK的神经rest来源的组织）引起的。的详细与MTC相关联的分子损伤的理解已经刺激了新的治疗方法的开发治疗转移性疾病。据报道，靶向RET和/或VEGFR2的RTK抑制剂可导致该病的部分缓解率高达20％。Cabozantinib是双RET / VEGFR2双重抑制剂类别中的首批分子之一，也可抑制MET，RTK在许多人类肿瘤（包括甲状腺上皮肿瘤）中过表达。根据临床前数据，卡博替尼的这一属性与不带MET抑制的VEGF途径抑制相比，可能导致肿瘤浸润性和转移扩散降低。

　　经常报告的卡博替尼的AE与在其他靶向RTK的药物（包括VEGFR2，KIT和RET）的AE在很大程度上一致。高血压的发病率（16％所有等级，包括2％3级）在该研究中报道是低于预期，与治疗相关的高血压在最近与其他的TKI研究的发病率相比，包括motesanib和axitinib。

　　在接受大量TTC / RET抑制剂治疗（包括Vandetanib）的大量经过大量预处理的MTC患者中，确认的部分缓解率为29％，响应速度快，响应时间延长，与其他试验中报道的疗效相比，具有优势MTC中的TKI的数量。然而，这类患者在报道长期稳定疾病的临床意义，因为缺乏进入研究前疾病进展的证据不确定性。54％的MTC患者曾接受过先前的治疗，其中包括16例（43％）接受过TKI治疗的患者。一名MTC患者具有激活的BRAF突变，在该疾病组中罕见。已知BRAF会在卡博替尼靶向的RTK下游发出信号，这可能解释了该患者缺乏反应。

　　总而言之，这些第一阶段的结果表明卡博替尼在MTC患者中活跃，包括那些具有体细胞RET突变并且可能具有高度发展和死亡风险的患者。卡博替尼具有可接受的安全性，剂量依赖性暴露和半衰期可支持每日一次给药，个体间差异不大。未来的研究将评估禁食状态下药物的给药需求。此外，卡博替尼在接受先前疗法（包括其他RET和VEGFR2抑制剂）时已进展的患者中也很活跃。正在进行卡博替尼的国际III期研究正在进展性MTC患者中进行。微信扫描下方二维码了解更多：