卡博替尼(Cabozantinib)在转移性肾癌患者中的潜在作用

　　这篇评论讨论了转移性非透明细胞肾细胞癌的研究，并为在选择nivolumab治疗和卡博替尼（Cabozantinib）治疗之间提供了建议。

　　多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），免疫检查点抑制剂以及这些治疗类别的组合的引入改变了治疗方式并改善了转移性透明细胞（cc）肾细胞癌（RCC）患者的生存率。但是，诊断为RCC的患者中有25％–30％的细胞为非透明细胞RCC（nccRCC），包括1型和2型乳头，生色团，粘液性小管和梭形细胞（MTSC），Xp11.2易位，髓质和未分类RCC。与转移性ccRCC相比，转移性nccRCC患者的临床结局更差，并且生物学特性不同，从而驱动肿瘤发生，因此已被排除在新疗法的注册试验之外。因此，关于这些药物在转移性nccRCC患者中疗效的一级证据很少，因此尽管结局较差，但转移性nccRCC的治疗仅反映了转移性ccRCC。

　　当我们等待正在进行的随机临床试验时，回顾性研究有可能为转移性nccRCC患者的治疗决策提供依据。在本期《肿瘤学家》中，Chahoud博士及其同事在MD安德森癌症中心（MDACC）报道了单独使用nivolumab或与ipilimumab或VEGF靶向疗法联合使用治疗转移性nccRCC的经验。因为他们的研究是在转移性nccRCC nivolumab的第三回顾性分析，作者还进行这些研究进行了荟萃分析。在MDACC经验中，在经过大量预处理的队列中，客观缓解率（ORR）为20.6％，完全缓解（CR）率为8％，其中50％的患者接受了nivolumab作为三线或以后的治疗。此外，与单独使用尼武单抗相比，接受尼武单抗加伊匹木单抗或VEGF靶向治疗的患者的ORR更高（分别为44.4％[4/9]和9.7％[3/31]）。当按组织学亚型分析时，nivolumab在未分类RCC（44.4％，4/9）和ccRCC具有> 20％狂犬病特征的患者中产生更高的ORR（28.6％，2/7）。相反，发色，易位，MTSC或乳头状2型RCC患者的ORR为0％。荟萃分析得出112例转移性nccRCC患者的相似结果，ORR为18.6％。

　　对于转移性nccRCC中PD-1的抑制作用有一些前瞻性数据。最近报道的KEYNOTE-427研究包括165名患有多种疾病亚型的患者。在该队列中，pembrolizumab的ORR为24.8％。乳头状瘤患者占该队列的主要人群（72％），发色团和未分类疾病的患者比例较小。迄今为止，关于nccRCC转移患者的唯一公开的随机临床试验数据来自ESPN和ASPEN试验，该试验比较了舒尼替尼和依维莫司的比较以及舒尼替尼的单臂2期试验。在这些试验中，舒尼替尼的ORR分别为9％，18％或5％，因此在接受大量预处理的患者的荟萃分析中，与nivolumab的ORR为18.6％。相比之下，转移性nccRCC的荟萃分析中含nivolumab的ORR低于转移性ccRCC（18.6比25％）。

　　卡博替尼（Cabozantinib）是一种多靶点TKI，因其对MET和AXL的活性而引起了转移性nccRCC的关注。两个回顾性研究转移性nccRCC评估卡博替尼的功效和报道的27％和14％ORRs。由于卡博替尼和尼古鲁单抗在转移性nccRCC中均具有抗肿瘤活性，因此我们可以通过组织学对亚组分析进行个性化选择。卡波替尼在乳头状，易位和发色性RCC患者中产生更客观的反应，而尼武单抗在具有≥20％菱形特征RCC的未分类和透明细胞的患者中产生更多反应。

　　在回顾转移性nccRCC的临床试验和回顾性研究中的ORR时，值得注意的是研究之间患者群体的差异。Chahoud博士及其同事进行的回顾性研究排除了患有ccRCC并伴有肉瘤样特征和肾髓样癌的患者。相比之下，ESPN试验和多项回顾性研究纳入了转移性nccRCC队列中有肉瘤样特征的患者。在在2019 ASCO年会呈现摘要，均表现治疗转移性肾透明细胞癌和肉瘤样功能，必须pembrolizumab加阿西替尼和nivolumab加易普利姆玛，59％与11％的Cr和18％CR，分别为57％的出色的响应。这些报告表明，在转移性nccRCC患者的分析中，包含转移性ccRCC的肉瘤样特征将如何改变ORR。最终，我们需要精心设计的前瞻性临床试验，以评估和比较转移性nccRCC患者的当代治疗方法。为了强调正在进行的转移性nccRCC中的一些试验，PAPMET是一项II期多组临床试验，比较了卡博替尼，萨沃利替尼和克唑替尼与舒尼替尼治疗转移性乳头状RCC患者（SWOG-1500，NCT02761057；萨伏利替尼和克唑替尼的手臂最近已关闭）由于自卑），CABOSUN II是一项II期临床试验，比较了卡博替尼和舒尼替尼在转移性nccRCC中的作用（NCT03541902），并且一项单臂II期临床试验正在评估转移性nccRCC中的nivolumab联合cabozantinib（NCT03635892）。

　　Chahoud博士及其同事的研究存在一些局限性，这些局限性在罕见恶性肿瘤回顾性研究中很常见。首先，患者接受了不同数量的先前治疗，这影响了预期的ORR和OS。其次，将单独接受nivolumab或与ipilimumab或VEGF靶向疗法联用的患者纳入分析，但如注册试验所证实，nivolumab加上ipilimumab或VEGF靶向疗法与单独使用nivolumab的疗效不同。第三，MDACC具有独特的患者群体，因此这些发现不太可能推广到许多其他学术或社区实践中。最后，该分析包括数量少的多个子组分析，因此应谨慎解释子组分析，并将其视为假设的产生。

　　根据三项回顾性研究和荟萃分析，单独使用Nivolumab或与ipilimumab联合或以VEGF为靶点的治疗对转移性nccRCC患者似乎具有活性。亚组分析表明，在包含转移性nccRCC的不同组织学中，nivolumab和Cabozantinib具有不同的活性。需要进行前瞻性临床试验来回答这些对转移性nccRCC患者进行的研究中提出的重要临床问题。微信扫描下方二维码了解更多：