卡博替尼(Cabozantinib)治疗复发性透明细胞性卵巢癌

　　评估卡博替尼（Cabozantinib）在复发性透明细胞卵巢癌，原发性腹膜癌或输卵管癌中的疗效和耐受性。

　　方法：

　　患有复发性卵巢，输卵管或原发性腹膜肿瘤且至少有50％的透明细胞组织形态学，可测量的疾病，一种或两种先前治疗方案以及ECOG表现为0-2的患者，每天连续4周口服一次卡博替尼60 mg，直至疾病发作进展或不可接受的毒性。主要终点是六个月的无进展生存期（PFS）以及完全或部分肿瘤反应（通过RECIST 1.1评估）。次要终点包括毒性，PFS和总生存期（OS）。

　　结果：

　　在超过19个月的时间里，有13例患者入选。54％的患者年龄≥60岁。0和1的表现状态包括8和5例患者。没有观察到客观的肿瘤反应。13例患者中有3例（23％[95％CI：5％，54％]）的PFS≥6个月，其中1例患者接受卡博替尼治疗了23个疗程，并且截至数据截止日期仍在接受治疗。PFS和OS的中位数分别为3.6个月和8.1个月。一名患者发生5级事件：血栓栓塞事件可能与研究治疗有关；确定患者的死亡原因是由于疾病和治疗方案所致。另外四名患者发生了血栓栓塞事件（两个3级，每个1级和2级）。在两个或多个患者中报告的其他3级或更高级别事件是恶心，呕吐，疲劳，呼吸困难和脱水。

　　结论：卡博替尼在透明细胞卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌的二线和三线治疗中显示出最小的活性。

　　卡博替尼是一种口服可生物利用的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其主要靶标是MET（IC50 = 1.8nM），VEGFR2 / KDR（IC50 = 0.035nM）和RET（IC50 = 3.8nM）。Cabozantinib目前已获得FDA批准，可用于已接受抗血管生成治疗的患者的甲状腺髓样癌和晚期透明细胞肾细胞癌。除了抑制MET对癌细胞的抑制（导致增殖阻滞，凋亡增加，上皮间充质转移减少和转移的废止）之外，卡博替尼还通过抑制VEGFR2和MET对内皮细胞发挥有效的抗血管生成活性，这具有协同作用。促进血管发生在几个肿瘤模型。此外，卡博替尼对MET和AXL基因的抑制作用可能有助于克服对VEGF抑制作用的产生。血管生成的抑制是对于其中抗血管生成剂已证明活性OCCCs高度相关。值得注意的是，在晚期卵巢癌患者的卡博替尼的II期随机中止试验中，有3例患有透明细胞卵巢癌的患者：1例具有RECIST PR，1例具有接近PR的反应，第三例具有稳定的疾病，且复发率降低。她的CA125水平。总体而言，在该研究中，卡博替尼在70例卵巢癌患者中显示21％的ORR（其中50％患有铂类难治性/耐药性疾病）。此外，第12周的总体疾病控制率（CR + PR + SD）为50％，而在整个研究中，基线后≥1的患者中有70％的肿瘤消退。因此，我们在复发性透明细胞卵巢癌，原发性腹膜癌或输卵管癌患者中进行了卡博替尼的II期临床试验。

　　卡博替尼在复发性透明细胞卵巢癌，输卵管癌和原发性腹膜癌的二线和三线治疗中显示出最小的活性。在第一阶段招募的13例患者中，未观察到RECIST 1.1提出的客观肿瘤反应，该研究未进入第二阶段，因为未达到至少一项客观反应的既定研究标准。有趣的是，一名患者接受卡博替尼治疗了23个周期，并自数据截止之日起一直接受方案治疗。同样，在先前报道的卡博替尼在晚期卵巢癌患者的II期随机中止试验中，三分之二的OCCC患者通过RECIST产生了部分缓解。这些患者肿瘤的基因组研究可能有助于阐明这些对卡巴替尼的特殊反应的病因。

　　卡博替尼已显示出优异的疗效，目前已被FDA批准用于甲状腺髓样癌和晚期透明细胞肾细胞癌（CCRC）；最近还显示卡博替尼可改善先前治疗的肝细胞癌的OS和PFS。甲状腺髓样癌通常表现出RET突变（在这种疾病的50％以上的散发病例和几乎所有遗传病例中），并且MET及其配体HGF的共表达增加。这些改变可能解释了卡博替尼在该疾病中的活性增加，因为RET和MET酪氨酸激酶都是卡博替尼的主要靶标。透明细胞肾细胞癌与其他器官的透明细胞肿瘤（包括卵巢或子宫的透明细胞）在基因表达谱上具有相当的相似性。考虑到肾和卵巢CCC基因表达谱之间的相似性，已表明在转移性CCRC癌症中有活性的新型药物也可能在OCCC中具有活性。但是，我们的研究表明，卡博替尼在OCCC中的活性明显次于CCRC。同样，舒尼替尼已显示出良好的活性，并且在CRC中被FDA批准，但在OCCC中的活性却很小。具体而言，如GOG-254中所述，OCCC对舒尼替尼的客观应答为6.7％，PFS6发生率为16.7％，PFS中位数仅为2.7个月。GOG-254和NRG-GY001都支持以下观点：尽管OCCC和CCRC之间的基因表达谱相似，但来自CCRC的治疗推论不一定适用于OCCC。OCCC和CCRC之间的重要差异，例如CCRC中VHL突变的普遍性（与OCCC中不存在这些突变相对），OCCC中PI3K / mTOR / AKT途径异常的发生率增加（PI3K途径基因的突变/扩增）在33％−45％的OCCC中观察到），并且ARID1A突变在OCCC中的发生率增加（在46％的OCCC中观察到）可以解释OCCC和CCRC之间治疗结果的差异。值得注意的是，PI3K途径的活化已与对MET抑制抗性相关联，提示与PI3K / mTOR抑制剂组合该策略OCCC可能是必要的。

　　卡博替尼的安全性/毒性特征与卡波替尼在各种肿瘤类型的大型III期研究中所观察到的相似。然而，在这项研究中观察到血栓栓塞事件发生率增加的信号[13名患者中有5名（38.4％）]，而在CCRC大型III期METEOR试验中观察到的发生率是7.3％，其中卡博替尼剂量相似（每天60mg）被使用。鉴于我们研究的样本量很小，这可能是一个巧合，或者可能反映出与其他组织学上皮性卵巢癌相比，OCCC中血栓栓塞事件发生的频率更高。

　　总体而言，卡博替尼在持续性或复发性OCCC的二线和三线治疗中显示出最小的活性。具有这种组织学亚型的卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌的患者迫切需要替代策略。微信扫描下方二维码了解更多：