非小细胞肺癌对克唑替尼crizotinib的耐药性

　　神经母细胞瘤是一种儿童恶性肿瘤，尚未从癌症小分子疗法的快速发展中受益。当非小细胞肺癌（NSCLC）中ALK融合蛋白的鉴定与神经母细胞瘤中ALK点突变的发现同时发生时，就出现了利用这一领域的药物创新的机会。现在已知ALK是神经母细胞瘤预后不良的标志，因此迫切需要开发特定的ALK抑制剂来治疗这种破坏性疾病。然而，由于ALK激酶结构域中突变的特定结构变异，将小分子直接从成人直接转化为儿科实践一直是具有挑战性的。基于此，克唑替尼（crizotinib）作为ALK抑制剂的作用十分不错。

　　ALK基因在染色体2p23发现并编码受体酪氨酸激酶在间变性大细胞淋巴瘤最初被鉴定，它发生与核磷蛋白的致癌融合蛋白由于染色体易位t（2; 5）。ALK蛋白由1620个氨基酸组成，具有一个细胞外结构域，一个跨膜序列以及一个包含近膜和激酶结构域的细胞内区域。由于发现易位事件导致棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）基因融合，ALK在癌变蛋白中约有5％存在于癌蛋白中，因此备受关注。在儿童恶性神经母细胞瘤中，目前对中高危疾病的治疗依赖于强化的多模式疗法，ALK可能发生突变，从而允许组成型磷酸化和激活下游信号传导。在神经母细胞瘤中发现的每个单独的ALK突变体的差异活性都会影响该信号通路对结构上不同的ALK抑制剂的敏感性。这有力地表明，基因组分层医学对于改善神经母细胞瘤患儿的预后至关重要。

　　FDA在2011年迅速批准了第一代ALK抑制剂克唑替尼用于一线治疗ALK阳性NSCLC，这是治疗癌症的小分子抑制剂临床开发历史上的一个里程碑。但是，预计对克唑替尼会产生抗药性，并且在2010年至2013年之间，下一代ALK抑制剂收到的专利申请将不少于40件。这些具有广泛变化的结构基序，目前有七个在成人疾病的临床试验中。然而，未必能预料到复发患者中会出现多种耐药机制。NSCLC中第一个记录的克唑替尼耐药突变是“关守”突变L1196M。

　　然而，有可能出现响应于克里唑替尼治疗一起占在NSCLC（观察到的电阻的情况下约30％的多个附加ALK突变。克唑替尼治疗后，ALK激酶域中大量报道的继发突变对药物发现领域的工作人员提出了巨大挑战，因为很明显，没有两个突变会导致对特定非克唑替尼ALK抑制剂的敏感性相同。Ceccon等人所做的工作是最早通过使用浓度不断增加的克唑替尼（Czozotinib）生长的ALK阳性细胞系来说明这一点的方法之一。随后，细胞在L1196获得了一个替代，该替代赋予了对crizotinib的抗性，但不赋予对AP26113和NVP-TAE694的抗性。或与神经母细胞瘤相关的I1171N突变，该突变对所有测试的抑制剂均具有抗性。现在克唑替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。