劳拉替尼(Lorlatinib)治疗神经母细胞瘤

　　ALK改变可以在成年和小儿起源的不良结果癌症中充当真正的致癌驱动基因突变，并且可以使用广泛使用的药物以稳健和选择性的方式安全地抑制的概念引起了小儿临床肿瘤学的极大兴趣。尽管应答持续时间因抗药性突变的出现而受到影响，但ALK抑制剂已被广泛接受为对ALK阳性NSCLC有效的一线药物。与成年患者一样，儿科文献报道了出色的反应，在某些情况下甚至是完全的反应，通常在那些ALK融合阳性肿瘤的患者中。尽管炎症性肌纤维母细胞瘤（IMT）文献中有病例报道，但已有的临床数据尚不足以得出关于持续治疗ALK融合阳性肿瘤的儿童治疗耐药性发展的任何结论。

　　与在ALK融合阳性肿瘤中观察到的强烈反应相反，ALK突变型神经母细胞瘤的患者反应不太令人鼓舞。这可能与这种形式的神经母细胞瘤的病因所独有的临床因素有关，或者与其他问题有关，例如配体结合或特定ALK抑制剂对ALK激酶结构域的结合亲和力等。最初的经验表明，即使在高剂量水平下，克唑替尼也难以在临床上抑制ALK阳性神经母细胞瘤的生长，这激发了对劳拉替尼（Lorlatinib）的研究，因为它在这种情况下对ALK具有更高的亲和力。尽管约有7％的神经母细胞瘤在诊断时ALK阳性，最新数据表明，复发性神经母细胞瘤患者的ALK突变发生率可能为20-25％，而与最初的ALK状态无关。这表明ALK在神经母细胞瘤的发展中可能比以前认为的更重要。

　　以ALK为靶标的疗法（例如克唑替尼）的发展已改变了以ALK为驱动力的癌症的治疗方法，目前在以ALK阳性的NSCLC中最为明显。鉴于有关神经母细胞瘤中ALK突变体的积累基础知识，以及一种新开发的ALK抑制剂对神经母细胞瘤患者群体有效的潜力，我们旨在探索下一代ALK抑制剂在临床前研究中，重点研究劳拉替尼。该环状小分子药物最近被描述为ALK和ROS1的选择性抑制剂，在临床前动物模型中具有穿透中枢神经系统的能力，半衰期为2.7小时。此外，用劳拉替尼治疗EML4-ALK驱动的脑转移瘤可导致肿瘤体积消退和延长小鼠存活期，这种作用在停用抑制剂后可逆转。劳拉替尼当前处于1级和2期临床试验中，用于治疗ALK阳性NSCLC。尽管已显示劳拉替尼与crizotinib相比对EML4-ALKL1196M通道和来自NSCLC患者的其他耐药突变具有增强的活性，但尚未进行探索。成神经细胞瘤。劳拉替尼对EML4-ALKL1196M的亲和力增加提示该ALK抑制剂可能对神经母细胞瘤中描述的ALK激活突变更有效。值得注意的是，ALK融合蛋白中的抗性突变通常在ATP结合位点附近发现，而在神经母细胞瘤中，大多数突变位于激酶结构域的激活片段中，例如αC螺旋和激活环。

　　神经母细胞瘤是一种复杂的异质性疾病，表现出与临床结果相关的多种遗传畸变特征模式，其中ALK突变和MYCN扩增的病例本质上更具侵略性。在临床前环境中，克唑替尼在ALK和MYCN共表达的小鼠模型中作为单药治疗替代品无效。ALKF1174L活性突变与MYCN过表达在小鼠中的表达均能促进神经母细胞瘤的发展，其发病时间更早，渗透率更高和致死率更高，与克唑替尼治疗相比，克唑替尼治疗具有一定程度的生长抑制作用。媒介物治疗的小鼠。类似地，在表达ALK上瘾的细胞系的人神经母细胞瘤异种移植模型中用克唑替尼单次治疗可减少肿瘤的生长，但基本上不会使肿瘤消散或根除。目前尚不清楚这种无法达到治疗效果的原因是否与克唑替尼对致癌激活的ALK突变体的ATP结合口袋的亲和力降低，在神经母细胞瘤中经常观察到的MYCN过表达或这些因素和其他因素的组合有关。其他重要的考虑因素是在神经母细胞瘤患者中经常观察到的不太容易理解的基因突变，例如删除1号和11号染色体的部分或获得17q号染色体。

　　另一种替代假设是考虑到ALK突变在NSCLC的治疗诱导的耐药性突变中的位置以及在神经母细胞瘤中发现的未经治疗的主要突变。在临床上使用ALK抑制剂对患者进行治疗（例如NSCLC）时出现的ALK继发突变通常围绕抑制剂/ ATP结合位点聚集并影响抑制剂结合或更远，从而增加ALK催化活性。一些抗性突变与来自家族和体例的神经母细胞瘤ALK突变重叠，这些突变位于对激酶激活重要的残基处或附近，例如激活环和αC螺旋。在我们的分析中，两个继发性NSCLC突变ALKG1269A和ALKF1174L，在没有外部刺激的情况下显示全长ALK的内在激活。此外，我们在Ba / F3转化测定和体外激酶测定模型系统中观察到劳拉替尼和克唑替尼治疗之间的差异。

　　在两种模型中，使用克唑替尼时，ALKF1174L突变的IC50均比野生型ALK高约两倍。相反，劳拉替尼处理可将ALKF1174L突变体的激酶活性抑制在与野生型ALK相似的范围内。重要的是，劳拉替尼在我们所有不同的临床前检测（包括神经母细胞瘤热点突变，ALKF1174和ALKF1245）中消除了单位数纳摩尔范围内的ALK活性。这些结果表明，劳拉替尼是携带ALK突变的成神经细胞瘤患者的更佳治疗选择。微信扫描下方二维码了解更多：