尽管先引入蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物，再进行自体干细胞移植，但大多数多发性骨髓瘤（MM）患者在初次治疗后仍会复发。因此，需要探索具有不同作用机制和不同目标的主体。我们对卡博替尼在复发和/或难治性MM（NCT01866293）患者中进行了1B期研究。卡博替尼（Cabozantinib）是涉及肿瘤生长和新血管生成的多种受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂。卡博替尼的主要靶标是肝细胞生长因子（HGF）受体蛋白，血管内皮生长因子受体2和RET。HGF和HGF受体蛋白（MET）已与骨髓瘤的发病机制有关，原因是观察到HGF水平升高与预后不良有关和缺乏化疗反应。此外，MM细胞表达HGF，创建自分泌推定HGF / MET循环。在证实通过MET或HGF抑制骨髓瘤细胞生长抑制的体外模型。
在这里，我们报告我们在单药卡博替尼方面的经验。进行了两项1期研究，一项在纪念斯隆-凯特琳癌症中心，另一项在马萨诸塞州综合医院癌症中心。研究的设计与起始剂量相同。该研究得到MSK和MGH机构审查委员会的批准，所有参与者均签署了知情同意书。符合条件的患者以28天的周期每天口服卡博替尼片。该试验采用标准的3乘3剂量递增设计，每天3种剂量水平（剂量水平-1，20 mg；剂量水平1，40 mg；剂量水平2，60 mg）。在MSK的前三个周期中，每2周评估一次患者的安全性，在MGH中，每周进行一次评估。在每个周期后，根据国际骨髓瘤工作组的标准评估骨髓瘤的反应。MSK和MGH的剂量限制毒性（DLT）评估期分别为6周和4周。3[MSK]或≥1000[MGH]，血小板≥50000 / mm3，胆红素≤正常上限的1.5倍，血清肌酐≤正常或计算得出的肌酐清除率上限的1.5倍[50 mL / min [ MSK]或≥45 mL / min [MGH]）。排除需要抗凝治疗或近期有肺或胃肠道出血史或出现空洞性肺损伤或接受大手术的患者。
9名患者在MSK接受卡博替尼治疗，在MGH接受3例治疗。初始起始剂量为每天40 mg。在MSK的3例患者的最初队列中，观察到1例DLT（有充血性心力衰竭病史的患者出现充血性心力衰竭）。因此，又有3名患者以40 mg的剂量进行了治疗。由于在40 mg剂量水平上未观察到进一步的DLT，因此3例患者接受II剂量水平（每天60 mg）的治疗。三名患者在MGH的初始剂量为40 mg时接受治疗。没有观察到DLT。
中位治疗时间为61天（范围14-128）。所有患者的最佳反应为1种最小反应，8种稳定疾病和2种疾病进展。在完成第一个治疗周期之前经历了DLT治疗的患者，其反应价值不可估量。认为可能与卡博替尼相关的2个严重不良事件（AE； 1个2级充血性心力衰竭和1个3级PNA）。其他大多数非血液学不良事件主要是胃肠道疾病，大多为1级或2级，包括腹泻（67％，1名患者为3级），腹痛/腹胀（25％），恶心/厌食症（50％），消化不良（17％） ，丙氨酸氨基转移酶/天冬氨酸氨基转移酶升高（分别为89％和58％）和脂肪酶/淀粉酶升高（分别为42％和25％）。高血糖症（75％，2位患者为3级），低钙血症（42％），低镁血症（33％）和低磷血症（33％，1名患者为3级）也常被注意到。可能由卡博替尼引起的较少见的1/2级治疗紧急事件包括呼吸困难（42％），声音嘶哑（25％），掌-红斑感觉异常综合征（17％），色素沉着（17％）和2级神经病1例。3级血液学不良事件为贫血（2例患者），淋巴细胞减少症（4例患者），中性粒细胞减少症（2例患者，4例1例患者）。
停止治疗的原因是1例患者发生DLT，7例患者疾病进展以及4例患者撤回同意。未达到MTD。但是，由于缺乏活动，有4名患者由于毒性而撤回了同意，并且考虑到1-2级毒性对我们患者生活质量的影响，因此认为不应该探究更高的剂量水平。
我们得出的结论是，卡博替尼（Cabozantinib）对复发和/或难治性MM患者没有明显的单药活性。在这些患者中，尚无研究开始时的HGF水平。因此，本研究不排除卡博替尼在HGF水平较高或HGF驱动疾病的骨髓瘤患者中可能具有活性的可能性。微信扫描下方二维码了解更多：
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