卡博替尼Cabozantinib抑制MET和VEGFR2的激酶活性

　　我们在体外和体内研究了MET抑制TNBC进展的功效。我们利用了小分子抑制剂卡博替尼（Cabozantinib）（XL184），该抑制剂可有效抑制MET和VEGFR2。卡博替尼（Cabozantinib）的临床活性已在多种癌症中得到证实。　　

　　卡博替尼（Cabozantinib）的一个显着的临床结果是骨转移抗性去势的前列腺癌患者（看到的骨扫描的显著下降）。Cabozantinib正在转移性TNBC的II期临床试验和转移性肾癌和肝细胞癌的III期临床试验中进行测试，并已获得FDA批准用于治疗转移性甲状腺髓样癌。　　

　　为了分析上皮肿瘤细胞与CAF之间的时间和动态相互作用，我们采用了称为MAME（乳房结构和微环境工程）的3D模型和定量图像分析。我们以前已经证明，MAME共培养能够概括肿瘤-TME相互作用，体内发生的侵袭性表型，并模拟拮抗剂减少侵袭的能力。用于体内对MET的抑制研究，我们利用了一种新型异种移植模型，该模型在免疫受损的SCID背景上表达人HGF。　　

　　因为小鼠HGF以低亲和力结合人MET，所以传统的免疫受损的小鼠模型不能有效地激活人MET信号传导。所述中hHGF TG -SCID模型增强MET依赖性人肿瘤的生长，定义了肿瘤生长的HGF的贡献，并且是用于抑制剂靶向MET信号传导途径（的临床前试验的宝贵模型）。　　

　　使用这些独特的策略，我们能够在自分泌和旁分泌信号均可能驱动肿瘤进展的环境中询问MET抑制的功效。　　

　　在这里，我们观察到卡博替尼（Cabozantinib）（XL184）在单培养和与HGF过表达的成纤维细胞或CAF的共培养中均抑制TNBC细胞的生长和侵袭。对于代表各种TNBC分子亚型的TNBC细胞系，观察到了这种功效。　　

　　即使卡博替尼（Cabozantinib）抑制MET和VEGFR2的激酶活性，卡博替尼（Cabozantinib）对MET阴性TNBC细胞无效。这些发现暗示MET信号传导是TNBC生长和侵袭中的关键信号传导节点。其他体内研究表明卡博替尼（Cabozantinib）治疗在抑制TNBC进展和转移方面非常有效。总之，这些结果表明卡博替尼（Cabozantinib）抑制可能是TNBC患者的高效治疗策略。详情请扫码咨询：