非小细胞肺癌（NSCLC）的患者中有很大一部分包含关键致癌基因（如EGFR，ALK，ROS1，NTRK，BRAF等）的激活突变，占这一常见类型的人口的四分之一癌症。这些癌基因驱动的肿瘤适合采用靶向疗法进行治疗；但是，总是会产生次级阻力。在分子水平上，抗性取决于驱动癌基因中旁路途径的激活或二级突变的发展。
在大约1％至2％的NSCLC患者中检测到涉及ROS1基因的致癌融合，大多数病例发生在腺癌组织学肿瘤中。它们由的3'末端的融合产生的ROS1含有与各种合伙人基因，包括酪氨酸激酶基因GOPC，SLC34A2，CD74，TPM3，SDC4，EZR，LRIG3，KDELR2，CCDC6等等。ROS1融合蛋白是致癌基因成瘾模型的主要致癌驱动因素。实际上，在PROFILE-1001研究中，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）克唑替尼抑制ROS1诱导了ROS1阳性NSCLC患者中72％的持久应答，导致批准监管机构对该患者人群的crizotinib进行了评估。随着领域的发展，包括赛瑞替尼，劳拉替尼（lorlatinib）和恩替替尼在内的其他TKIs在该患者人群中也显示出活性。
我们对ROS1阳性NSCLC耐药机制的了解仍在发展。尽管目前对于ALK阳性NSCLC和继发性ALK突变的患者存在几种TKI选择，但在克唑替尼治疗后，对于ROS1阳性肺癌人群有效的TKI受到限制。重要的是，电阻的分子机制是可变的，这对用于不同的药物或药物组合在临床试验中的形式进展患者的分子定义的组群研究的一个障碍。在这里，我们描述了一个发生ROS1的ROS1阳性患者的罕见病例F2004V继发性突变，使用entrectinib治疗34个月后其癌症在脑和骨骼部位发展，随后对lorlatinib产生显着反应。所展示的患者获得了使用放射影像学的知情同意书。
在所介绍的病例中，我们描述了在接受恩替替尼治疗后进展为ROS1融合阳性的肺腺癌患者中的ROS1F2004V突变。该突变与F2075C一起出现，是对卡博替尼（一种体外具有ROS1活性的多激酶抑制剂）产生抗药性的可能机制。尽管该研究中的患者未接受卡博替尼治疗，但F2004V可能是恩替替尼对ROS1抑制产生继发抗药性的机制。在这项工作中，Ogura等建立了表达CD74-ROS1和通过暴露于N-乙基-N对卡博替尼产生抗性的Ba / F3细胞-亚硝基脲，一种已知的诱变剂。有趣的是，耐药细胞系对TKI上瘾，因为它们需要低剂量卡博替尼的存在才能存活。TKI的退出诱导了凋亡，这是由过量的ROS1信号驱动的。尽管有这些实验数据，但在退出brigatinib时我们并未观察到患者的临床反应。鉴于“TKI瘾”的概念，建议在临床前模型只，不能被推荐的TKI停药的做法，除非有额外的临床验证。
ROS1融合阳性肺癌患者对克唑替尼和其他ROS1抑制剂的继发抗药性的分子谱尚未建立。公布的两个最大的队列包括马萨诸塞州综合医院的16名患者和科罗拉多大学的12例患者。在马萨诸塞州总医院队列中，16名患者中有9名在病情发展时发现了ROS1继发突变。这些患者中有7位具有G2032R突变，而没有F2004V突变。相反，ROS1在科罗拉多大学队列的12名患者中，有1名患者发现了复合性二级继发突变（L2026M / L1951R）。此外，在这个队列中，还激活了HER2轴，激活了KITD816G突变，并激活了CTNNB1S45F突变，每种情况均可能是抵抗ROS1抑制的机制。在三名患者中，癌基因的拷贝数增加，这也可能代表了耐药机制。
在针对性疗法的治疗过程中进行分子检测，通常可以鉴定出对驱动癌基因抑制具有抗性的分子机制。在最典型的继发抗药性病例中，有大量患者和有效TKI的数据，如EGFRT790M继发性突变。然而，在驱动癌基因中存在继发突变的情况下，预测对TKI的反应可能仅依赖较少的临床数据或仅依赖临床前数据。患者来源的细胞系，Ba / F3细胞经过工程改造，可以表达并依赖感兴趣的驱动基因致癌基因，有或没有二级突变，和小鼠的异种移植肿瘤在许多情况下用作阻力模型。通过暴露于增加剂量的TKI数月，可以在细胞系模型中体外产生抗药性。或者，短暂暴露于诱变的N-乙基-N-亚硝基脲中，然后进行药物筛选，可以选择抗性克隆。最后，它是可能的临床医生遇到阻力为其分子检测可能确定之前没有描述的抗性机制的情况。关于此类“ n of 1”病例（包括结果）的报告是重要的资源，可以指导治疗罕见的获得性耐药突变的病例。
总之，我们表明ROS1F2004V二级突变赋予对entrectinib和brigatinib以及其他可能的ROS1抑制剂的耐药性，但对劳拉替尼（lorlatinib）敏感。这些知识将有助于指导具有相同分子背景的预期患者的治疗。微信扫描下方二维码了解更多：
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