TP53突变对克唑替尼(crizotinib)治疗的影响

　　TP53突变是在非小细胞肺癌（NSCLC）中检测到的最普遍的突变，已被揭示为预后不良的生物标志物。ALK重排的NSCLC中伴随的TP53突变的影响仍然不确定。来自接受克唑替尼（crizotinib）治疗的64位经ALK重排的NSCLC患者的肿瘤样品进行了下一代测序（NGS），以鉴定TP53突变状态。分析了TP53突变的临床病理特征及其对克唑替尼治疗效果的影响。

　　结果：

　　在64位经ALK重排的患者中，有15位（23.4％）患者显示TP53突变。其中，6例具有破坏性突变，9例具有非破坏性突变。TP53突变患者的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）均显着低于TP53野生型患者（分别为p= 0.003和0.023）。甲显著较短的无进展生存期（PFS）被发现在TP53突变的患者相比，TP53野生型的患者（p= 0.045）。不间断TP53突变与较短的PFS与破坏性比较相关ALK重排患者中TP53突变（p= 0.069）。当将非破坏性TP53突变患者与TP53野生型患者进行比较时，非破坏性TP53突变与PFS显着降低相关（p= 0.003）。

　　结论：

　　TP53突变，特别是非破坏性突变，对克唑替尼的反应产生负面影响，并且与ALK重排的NSCLC患者的PFS较短有关。

　　在本研究中，我们探讨了用克唑替尼治疗ALK重排的NSCLC患者TP53突变与预后之间的相关性。我们的数据显示，TP53突变与对克唑替尼和次等PFS的应答降低显着相关。特别是，非破坏性TP53突变代表ALK重排的NSCLC患者PFS较差的亚组。据我们所知，我们首次调查了一系列ALK重排NSCLC患者的无中断TP53突变与生存之间的关系。

　　突变TP53基因在肺癌检测到的常见的基因突变，并经常与驱动突变共存。TP53突变存在于几乎一半的NSCLC患者中，TP53突变在肺鳞癌中的发生率高于在肺腺癌中，后者的突变率在20％至40％之间。与以前的研究一致，我们发现，TP53突变发生在23.4％的ALK-rearranged NSCLC患者在我们的案例系列。根据先前的研究，吸烟是导致DNA和TP53的直接诱因，是对DNA的直接诱变作用。该基因是与吸烟有关的DNA突变最常见的靶标之一。我们的研究结果表明，吸烟与TP53突变的高发生率显着相关，这与多项研究相一致，在该研究中，与不吸烟的患者相比，与吸烟相关的癌症患者中TP53突变的发生频率更高（26％-71％） （8％-47％）。

　　作为重要的肿瘤抑制因子，p53调节一系列细胞活性，以预防癌症。响应各种类型的细胞应激，TP53基因被激活，导致p53蛋白积聚，这与细胞周期停滞，DNA修复，衰老，凋亡，代谢，衰老和分化有关。这些过程的全部生物学功能是防止正常细胞转化为癌细胞。因此，致癌基因的转化潜力可通过主要源自TP53突变的p53功能丧失而得以加速。TP53突变是非小细胞肺癌患者中研究最广泛的预后生物标志物之一。在未选择的非小细胞肺癌中，预后的影响TP53突变的存活率仍存在争议。在EGFR-突变非小细胞肺癌，以前的研究已经表明，TP53突变不仅对EGFR TKI的反应不佳有关，但也与这些患者生存期较短有关。然而，上述研究的结果只能部分达到统计学意义。在ALK重组的NSCLC中，Kron等人对伴随突变进行了详细分析，并揭示了伴随突变的存在。TP53突变是PFS对ALK TKIs不利的预后因素，而OS的阴性预测因素。在本研究中，我们发现ALK重排伴有TP53突变，对克唑替尼的反应产生负面影响，并与较短的PFS相关，这与以前的发现是一致的。

　　此外，根据从p53–DNA复合物的晶体结构预测的p53蛋白结构的无序程度，我们将TP53突变分为破坏性和非破坏性两种类型。我们的研究结果表明，非破坏性TP53突变代表了ALK重排的非小细胞肺癌的NSCLC患者的异质亚组。当将非破坏性TP53突变患者与TP53野生型患者进行比较时，非破坏性TP53突变与PFS的显着降低相关（p= 0.003）。尽管无中断TP53之间存在相关性EGFR突变的肺部NSCLCs中已有突变和较差结果的报道，这项研究首次报道了非破坏性TP53突变在用克唑替尼治疗的ALK重排NSCLC中的阴性预后作用。尚未完全阐明非破坏性TP53突变的负面预后作用的机制。先前的实验证据表明，非破坏性突变导致p53功能部分丧失，而值得注意的是，p53蛋白保留的功能特性通常与废除p53相关蛋白功能而发挥的功能获得（GOF）活动相关p63 / p73和调节转录输出。突变型p53 GOF活动可以呈现某些细胞类型增加的致瘤性，运动性和生长速率。此外，增加的转移和侵入性和降低的敏感性对化疗药物是突变型p53 GOF活动，这些活动在细胞模型已经证明功能。

　　当前的研究存在一些局限性。首先，这是一项回顾性的，单一的机构研究，因此患者选择偏倚是不可避免的。其次，由于队列相对较小，因此不能认为结果是确定的。将来有必要对具有TP53突变的ALK重排NSCLC进行更大的样本量前瞻性研究。

　　最终，我们的结果突出了TP53突变在克唑替尼治疗的ALK重排NSCLC患者中的负预后作用。此外，无破坏性的TP53突变似乎代表了ALK重排的NSCLC患者（PFS较差）的异质亚组。微信扫描下方二维码了解更多：