卡博替尼Cabozantinib在国际转移性肾细胞癌数据库联合会的结果

　　我们的研究描述了卡博替尼（Cabozantinib）在现实世界中的mRCC患者人群中的疗效和治疗效果。我们证明卡博替尼对mRCC具有1L至4L的临床活性。值得注意的是，ORR和TTF不会因先前疗法的增加而恶化，这表明卡博替尼是一种活性药物，无论使用哪种疗法。尽管在1L环境中的患者人数很少（n= 34），但ORB率为32％与CABOSUN研究中报告的研究者评估的ORR为33％一致。在我们的研究中，跨2L至4L的ORR（分别为26％，25％和29％）似乎比METEOR研究中报告的独立放射学审查的ORR高出17％。这可能部分是由于缺乏针对我们患者的反应评估的中央放射学复习。

　　文献中还存在卡波替尼的其他现实世界经验。在波兰的回顾性有管理访问计划（MAP）中，在2L或更高水平的115例接受卡博替尼治疗的患者中，ORR为19％，中位PFS为12.5个月（95％CI，9.2-14.2个月）。同样，在一项意大利MAP研究中，对96例接受2L及更高剂量卡博替尼治疗的患者的ORR为36％，中位PFS为8.0个月（95％CI为0.5-10.8个月），未达到mOS。此外，英国一项扩展的卡博替尼（n= 128）研究显示，ORR为26％，PFS中位数为7.7个月（95％CI 5.3–10.1），mOS为9.1个月（95％CI），具有可比的结果。 6.6-11.6）接受过至少一种先前疗法的患者。这些研究为卡波替尼在现实世界人群中的疗效提供了进一步的证据。

　　IOIO（伊匹单抗和纳武单抗）和IO + VEGF（IOVE）抑制剂（帕姆单抗）的组合作为一线治疗方案的批准，使治疗的顺序越来越有争议，对临床医生构成了挑战。本研究的基准卡博替这些疗法，这是报销和监管机构的重要成果之后。在我们的研究中，接受1L IOIO（n= 5）或IOVE（n= 18），则2L卡波替尼的ORR为22％，中位TTF为5.4个月，mOS为17.4个月，这表明卡博替尼在先前的IOIO或IOVE治疗后作为2L治疗有效。但是，此处观察到的ORR和TTF似乎比在1L至4L环境中接受卡博替尼的患者的ORR和TTF更低。这可能与IO 2L后卡博替尼设置中的样本量小得多有关。另一个可能的解释是，23例患者中只有5例是初次使用VEGFR抑制剂。

　　23名患者的样本量将无法对1L IOIO与IOVE后卡博替尼的疗效进行任何有意义的比较。在2018年ESMO上进行的一项回顾性研究涉及86名在先前IO治疗进展后接受卡博替尼治疗的患者，ORR为36％，TTF中位数为6.5个月（95％CI 5.3-8.1）。在这项研究中，接受IOVE的可评估患者人数仅为7，限制了在这种情况下对报告的ORR和TTF的解释。在这项研究中，先前治疗的中位数为两个。在一项对84位先前接受过检查点抑制剂治疗的患者的研究中，Iacovelli及其同事报告称，在3L及更高水平的环境中使用卡巴替尼，ORR为52％，PFS为11.5个月（95％CI 8.3-14.7）。这些研究表明卡博替尼在IO后环境中很活跃。有必要进行进一步的前瞻性研究，以研究TKIs（例如卡博替尼）在第一线IO联合治疗后的疗效。同样，在最近的一项研究中对卡博替尼的第二线及超出范围的测序进行了研究，发现IMDC高危疾病患者的策略失败时间明显更长，而2L尼古鲁单抗继之以OS 3L卡波替尼（n= 89），而2L卡波替尼和随后的3L 纳武单抗（n= 29）。这一发现将需要在未来的前瞻性研究中进行验证。

　　卡博替尼可能会导致限制治疗的不良事件，因此有必要降低剂量。我们的研究表明，有50％的患者需要减少剂量，中位日剂量为40 mg。剂量减少率与关键的METEOR和CABOSUN试验的数据一致，其中分别有71％和67％的患者经历了3-4级不良事件。而减量率分别为64％和46％，导致平均每日平均剂量分别为42.8和50.3 mg。我们研究中较低的每日中位数剂量可能反映了现实世界中的人群，与临床试验人群相比，患者通常不那么健壮，通常表现较差，医疗合并症增加。

　　重要的是，需要降低剂量的患者在卡博替尼治疗的1升至4升期间持续经历数值更长的OS和TTF。该观察结果与其他数据一致，在这些数据中，舒尼替尼或帕唑帕尼的毒性所致的VEGFR-TKI剂量降低可能与更好的生存率相关。3-4级临床TKI相关的毒性，用在54名患者接受舒尼替尼或索拉非尼的一项研究OS的显著改善相关。此外，显示接受阿昔替尼的患者与舒尼替尼相关的高血压和较高的舒张压与改善的治疗反应和OS有关。此外，COMPARZ试验的事后分析发现，对于需要降低帕唑帕尼剂量的患者，ORR，PFS和OS的中位数显着改善。因此，与不需要减量的患者相比，需要减量的患者似乎具有更好的预后。这一观察结果并不意味着我们应该减少所有患者的剂量，而是表明毒性可能是充分暴露于药物的替代标志，并且是功效的生物标志。因此，根据II期临床试验中舒尼替尼和阿昔替尼的研究，通过基于毒性的个性化给药可以改善卡博替尼的疗效。这需要与卡博替远景评价。

　　该研究的局限性包括其回顾性和潜在的选择偏见。通过使用连续的患者系列可以缓解这些问题。在需要减少剂量的患者中，有几种潜在的偏见可能会导致更长的mOS和TTF。有趣的是，许多接受足够长时间治疗的患者最终将需要降低剂量。因此，需要减少剂量的患者可能只是更长时间地接触该药物，并且可能是响应者，从而引起了保证时间偏差。但是，减少剂量的中位数时间为1.2个月，比TTF短得多，可能会减少保证时间偏差的影响。由于我们的研究具有回顾性，因此有关剂量计划，药物毒性以及降低剂量的时间和水平的数据不完整。有必要进行进一步的前瞻性研究，以检查卡博替尼的替代治疗方案，以实现剂量个体化。现在卡博替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。