劳拉替尼(Lorlatinib)对艾乐替尼诱发的肺炎的安全性

　　药物诱导的间质性肺病 (DI-ILD) 是一种罕见的不良事件，与抑制间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 蛋白的靶向治疗相关。尽管新一代 ALK 抑制剂（如艾乐替尼）可显着提高转移性ALK重排非小细胞肺癌 (NSCLC) 的生存率，但 DI-ILD 的风险与早期疗法相似。罗拉替尼（Lorlatinib）是第三代ALK抑制剂，对转移性NSCLC患者有效，其肿瘤已发展出对艾乐替尼的继发耐药性。虽然它与初始 1/2 期临床试验中的低 DI-ILD 发生率相关，但劳拉替尼在有 DI-ILD 病史的患者中的安全性尚未得到很好的描述。因此，在这个病例系列中，我们报告了两名转移性ALK-从艾库替尼相关的DI-ILD中恢复后，每个人都接受了洛拉替尼的NSCLC的重排。两例病例均在开始使用艾乐替尼后 1 个月内出现急性呼吸困难、缺氧和弥漫性磨玻璃影。由于没有确定肺炎的其他病因，两名患者均接受了皮质类固醇的 3 级 DI-ILD 经验性治疗并停用艾乐替尼。在快速临床恢复和最终影像学解决混浊后，每位患者在癌症进展时开始使用劳拉替尼，没有人出现与复发性 DI-ILD 一致的症状或影像学发现。

　　艾乐替尼是第二代酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，在未经治疗的转移性间变性淋巴瘤激酶(ALK) 重排非小细胞肺癌 (NSCLC)患者中，与克唑替尼相比，可显着提高无进展生存期。与其他 ALK 抑制剂一样，它在极少数情况下与严重的不良事件有关，例如药物诱发的间质性肺病 (DI-ILD) 或肺炎。由于 DI-ILD 被认为代表了所有 ALK 抑制剂的潜在副作用，因此对于那些有 DI-ILD 病史的患者，从艾乐替尼转换为同一类别的另一种靶向治疗需要仔细考虑。

　　劳拉替尼是一种新型的第三代 ALK 抑制剂，具有对抗获得性ALK耐药突变（例如 G1202R）的活性，并且在 1/2 期临床试验中与低 DI-ILD 发生率 (<1%) 相关 。然而，这些先前的研究明确排除了有 3-4 级间质性肺病病史的患者，因此，此类患者的最佳治疗方案和劳拉替尼在 DI-ILD 方面的完整安全性仍不清楚。为了开始解决其中一些悬而未决的问题，我们描述了1名ALK患者-重排的 NSCLC，在从继发于艾乐替尼的 3 级 DI-ILD 恢复后，每个人都安全地耐受劳拉替尼而没有复发症状。

　　情况1

　　一名 80 岁的亚洲非吸烟男性，有中风病史，于 2018 年因胸痛、疲劳和体重减轻就诊。CT 扫描显示左下肺有一个 6.5 cm × 4.3 cm × 3.3 cm 的空洞肿块，无弥漫性实质病变。PET-CT 在左肺门 (SUV 6.8) 和食管旁淋巴结 (SUV 4.4)、双侧肾上腺 (SUV 6.9) 和右肾 (SUV 13.6) 中表现出额外的高代谢活动。脑部 MRI 显示右侧小脑有一个点状增强病变，与转移有关。空洞肺肿块的活检与 CK7+、TTF1+、CK20- 肺腺癌一致，具有高 PD-L1 表达 (70%)。荧光原位杂交 (FISH) 进一步揭示了ALK重排的存在。

　　在诊断出 IV 期 (cT3N2M1c)ALK重排 NSCLC 后数周，患者开始使用一线艾乐替尼 600 mg，每天两次。在治疗的第 18 天，他因多灶性肺栓塞和大量左侧胸腔积液导致呼吸困难和胸痛入院。尽管进行了治疗性抗凝治疗、留置胸腔导管并继续使用艾乐替尼，但患者在住院第 11 天出现缺氧恶化，需要通过高流量鼻导管吸氧 8 L/min。此时再次进行的胸部CT扫描显示已知的肺栓塞和胸腔积液消退，但弥漫性磨玻璃样混浊和间隔增厚的间隔发展。尽管痰中阴沟肠杆菌呈阳性，但患者无发热或白细胞增多，哌拉西林-他唑巴坦治疗未见好转。考虑到肌钙蛋白水平为阴性 (<0.055) 和最近的超声心动图显示左心室功能正常而没有瓣膜异常，肺水肿同样被认为不太可能。由于患者的呼吸状况不稳定，禁止进行支气管镜检查，因此经验性地开始每天静脉注射甲基强的松龙 60 mg (IV) 治疗 3 级肺炎。到 48 小时后，他的临床状态显着改善，补充氧气降至 4 L/min。此时艾乐替尼停药，患者在等待最终出院到专业护理机构期间，随着氧气需求量的减少而继续保持稳定。

　　住院大约 4 周后，在保持类固醇缓慢递减的情况下，胸部、腹部和骨盆的重复 CT 扫描显示磨玻璃影消退。然而，也有肿瘤生长的证据，因此，在仔细讨论了潜在风险和替代方案后，他在几周后开始了每天 100 mg 的二线劳拉替尼。服用劳拉替尼 10 周后，胸部、腹部和骨盆的重复 CT 扫描仅显示微弱的残留磨玻璃影，尽管患者已停用泼尼松 2 mg 每天，但无症状且无缺氧，表明肺炎未复发。不幸的是，CT 扫描还显示肺和左肾上腺的进展，大脑 MRI 显示左颞角和左额叶有新的病变。由于缺乏疗效，劳拉替尼被停用，患者转入临终关怀护理。此后不久他去世，从诊断之日起，总生存期 (OS) 持续了大约 7 个月。微信扫描下方二维码了解更多：