他达拉非(Tadalafil)治疗骨质疏松症

　　他达拉非（Tadalafil）和伐地那非是勃起功能障碍最广泛使用的药物之一，其影响了近19％的20岁以上男性。老年男性还患有与年龄有关的骨质流失，导致严重的骨折。我们表明，在小鼠中，两种试剂都作用于骨细胞，从而导致新骨的形成并减少了旧骨的去除。由于骨量的净增加，我们认为他达拉非和伐地那非可用于治疗老年男性勃起功能障碍和骨质疏松症，以及治疗绝经后女性的骨质疏松症。我们建议进行进一步的临床研究，以建立这些药物增加人的骨密度和降低骨折风险的能力。

　　我们报告说，两种广泛使用的勃起功能障碍药物，他达拉非和伐地那非，通过对骨骼的合成代谢和抗吸收作用的结合，触发小鼠骨质增加。发现这两种药物都可以利用独特的基因足迹增强体内成骨细胞的骨形成并抑制破骨细胞的形成。发现目标酶磷酸二酯酶5A（PDE5A）在小鼠和人的骨骼以及特定的大脑区域（即蓝藻的轨迹，睑裂，下丘脑的室旁核）中表达。PDE5A在交感神经元中的定位通过多巴胺β-羟化酶的共免疫标记以及通过使用交感神经特异性伪狂犬病病毒PRV152逆行骨脑示踪来确认。两种药物都在成骨细胞中产生抗合成代谢的烙印，但净骨增加。与伐地那非比他达拉非更有效的人类不同，相对效力相对于它们在小鼠中的骨保护作用而言是相反的。结构模型显示，相比于伐地那非，他达拉非与小鼠PDE5A的结合能更高，这是由于伐地那非在小鼠PDE5A的806位与单个蛋氨酸残基发生了空间碰撞。总体而言，我们的发现表明，PDE5A抑制剂对骨形成的外周和中枢作用以及它们的抗吸收作用之间的平衡规定了PDE5A阻断剂的骨保护作用。结构模型显示，相比于伐地那非，他达拉非与小鼠PDE5A的结合能更高，这是由于伐地那非在小鼠PDE5A的806位与单个蛋氨酸残基发生了空间碰撞。总的来说，我们的发现表明，PDE5A抑制剂对骨形成的外周和中枢作用以及它们的抗吸收作用之间的平衡规定了PDE5A阻断剂的骨保护作用。结构模型显示，相比于伐地那非，他达拉非与小鼠PDE5A的结合能更高，这是由于伐地那非在小鼠PDE5A的806位与单个蛋氨酸残基发生了空间碰撞。总体而言，我们的发现表明，PDE5A抑制剂对骨形成的外周和中枢作用以及它们的抗吸收作用之间的平衡规定了PDE5A阻断剂的骨保护作用。

　　我们报告说，两种广泛使用的勃起功能障碍药物他达拉非和伐地那非通过协调的外周和中枢作用来增加骨量。值得注意的是，尽管产生了与交感神经传递相一致的抗增殖基因特征，可以追溯到特定的大脑神经元，但是这两种药物也表现出独特的外周基因特征，在体外成骨细胞的生成和体内骨骼的形成都有明显的增加。同时，由于破骨细胞生成的抑制，体内破骨细胞骨吸收减少。总的来说，合成代谢作用加上减少的去骨作用相结合，可提供DXA上明显增加的骨量，并通过基于μ-CT的显微结构分析得以复制。

　　有趣的是，不同于大多数其他已知的成骨细胞刺激物（如甲状旁腺激素或催产素）会触发所谓的“成骨细胞生成基因程序”的上调，PDE5A抑制剂可调节选择的基因，而Ogn和Bsp则被上调并Bmp2被抑制。这些效应可能是时间或剂量依赖性的，或者两者兼而有之，要注意的是，基因的表达在持续存在的刺激下会发生振荡。但是，尽管有这种观察模式，其中Runx2，Col1a1和Alp仍然没有改变，净反应是合成代谢的，表明成骨细胞生成基因程序本身不能作为骨形成的唯一替代物。

　　有趣的是，我们在小鼠与人类之间发现了伐地那非和他达拉非的有效剂量之间存在显着差异。相对于他达拉非（9.4 nM），相对于人重组PDE5A，伐地那非的亲和力（0.89 nM）高出10倍。然而，在小鼠中，他达拉非的剂量降低了五倍，与瓦地那非相比，显示出几乎相似甚至更好的功效。为了探索这种差异，我们使用人PDE5A催化域的可用晶体结构与相应的药物（伐地那非的蛋白质数据库[PDB] ID代码1UHO和他达拉非的1UDU）组合对小鼠PDE5A进行了建模。这使我们能够在计算机上描述各药物与小鼠PDE5A结合模式的细微变化。

　　用类似的cGMP的化学结构，伐地那非结合PDE5A的催化口袋并竞争与cGMP结合。相反，他达拉非在结构上与cGMP没有关系，但具有相似的治疗作用机制。我们的模型表明，这两种药物均能结合小鼠PDE5A并与Q807产生H键相互作用。但是，他达拉非对小鼠骨骼的更强效作用可以用与伐地那非（-16.6 KJ / mol）相比更大的PDE5A结合能（-19.4 kJ / mol）来解释。硅酸结合能的这种差异与他达拉非比伐地那非产生的更多相互作用是一致的。更重要的是，小鼠PDE5A中的M806残基显示出具有绑定的伐地那非的空间冲突，可能会降低其结合能，从而降低其效力。从更广泛的意义上讲，这种分析强调了结合模式中相对最小的结构变异的关键重要性，这种变异实际上可以支撑物种中小分子的显着效价差异。

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