抑制剂克唑替尼crizotinib和艾乐替尼在非小细胞肺癌患者中的暴露

　　克唑替尼（crizotinib）和艾乐替尼是间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 抑制剂，适用于治疗 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)。在目前使用的固定剂量下，暴露的个体间变异性很高。本研究的目的是调查克唑替尼和艾乐替尼的最低血浆浓度 (Cmin) 是否与疗效和毒性有关。进行了一项观察性研究，其中接受克唑替尼和艾乐替尼治疗并在常规护理中收集药代动力学样本的 ALK 阳性 NSCLC 患者被纳入研究。使用先前提出的 Cmin探索了暴露-反应分析克唑替尼的阈值为 235 ng/mL，艾乐替尼的阈值为 435 ng/mL。包括 48 名克唑替尼和 52 名艾乐替尼患者。对于克唑替尼，Cmin< 235 ng/mL (48%) 和 ≥ 235 ng/mL患者的中位无进展生存期 (mPFS) 分别为 5.7 个月和 17.4 个月(P= 0.08)。

　　在多变量分析中，Cmin< 235 ng/mL 导致风险比 (HR) 为 1.79（95% 置信区间 (CI)，0.90–3.59，P= 0.100）。在对所有克唑替尼患者（不仅是 ALK 阳性，n= 79）的汇总分析中，HR 为 2.15（95% CI，1.21–3.84，P= 0.009）。对于艾乐替尼，mPFS 为 12.6 个月，而 Cmin患者的 mPFS 为不可估计（95% CI，19.8–不可估计）< 435 ng/mL (37%) 和 ≥ 435 ng/mL，分别 (P= 0.04)。多变量分析得出的 HR 为 4.29（95% CI，1.33–13.90，P= 0.015）。总之，克唑替尼和艾乐替尼治疗的 NSCLC 患者的 PFS 分别在 Cmin≥ 235 ng/mL 和 435 ng/mL 的患者中延长。因此，治疗药物监测应成为这些药物常规临床管理的一部分。

　　在 3-7% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中，间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 重排被确定为致癌驱动因素。在过去的十年中，几种 ALK 酪氨酸激酶抑制剂已经上市，并显着提高了总体生存率，现在在转移性环境中延长到接近 4 年的中位数。克唑替尼和艾乐替尼分别是第一代和第二代 ALK 抑制剂，艾乐替尼本质上更有效。

　　克唑替尼和艾乐替尼的药代动力学暴露可能与毒性和疗效有关。目前，克唑替尼和艾乐替尼的口服固定剂量分别为 250 mg 每天两次（bid）和 600 mg 每天两次，在药代动力学暴露方面表现出较高的个体间变异性，为 40-45%。然而，对于克唑替尼和艾乐替尼，根据目前可用的数据，无法确定暴露与毒性之间的关系。然而，在克唑替尼 (n= 114)的注册研究中显示，患者的最低血浆浓度 (Cmin) 与前三个四分位数相比，最低四分位数 (即 < 235 ng/mL) 的客观缓解率显着降低，无进展生存期 (PFS) 更短。同样，研究表明，在 Cmin的最低三分位数（即 < 435 ng/mL）中接受艾乐替尼治疗的患者 (n= 46)与上面的两个三分位数相比，肿瘤大小减少较少。

　　因此，基于测量的药物水平（即治疗药物监测）的个性化给药可能更合理，因为一部分患者可能会受益于更高剂量的克唑替尼和艾乐替尼。

　　然而，在决定个体化给药是否合适之前，需要在独立的患者队列中确认暴露-疗效关系。此外，临床试验人群在几个方面与现实生活中的患者不同。因此，最好在现实生活中的患者中进行暴露-疗效分析，而不是在临床试验中高度选择的患者中进行。出于这个原因，这里报告的观察性研究的目的是在现实生活中的患者队列中研究克唑替尼和艾乐替尼的药代动力学暴露是否与疗效和毒性有关。现在克唑替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。