劳拉替尼(Lorlatinib)治疗案例分析

　　据我们所知，劳拉替尼（Lorlatinib）在有 DI-ILD 病史的患者中的安全性以前没有报道过。尽管继发于ALK靶向治疗的DI-ILD发生率较低，但根据先前的一系列病例，它具有50％的死亡风险。这种严重不良事件的发生也有可能通过限制高效 ALK 抑制剂的进一步使用来影响长期癌症控制。由于这些原因，重要的是不仅要了解急性期 DI-ILD 的管理，还要了解什么构成了从 DI-ILD 康复后安全、有效的抗癌治疗。

　　药物诱导的 ILD 的特征是在暴露于罪魁祸首药物后进行性呼吸道症状和放射学肺部异常。四项研究调查，克唑替尼（PROFILE 1001/1005/1007/1014）的汇总分析，例如，报道从头DI-ILD患者（1.2％）。与继发于其他药物的 DI-ILD 病例一样，常见症状包括发烧、呼吸困难和咳嗽，通常在用药后 1-2 个月内开始。尽管艾乐替尼现已取代克唑替尼作为转移性ALK重排 NSCLC患者的一线治疗，但其引起 DI-ILD 的风险似乎相似。例如，在J-ALEX试验中，在alectinib和crizotinib组中有8％的日本患者发生了DI-ILD。虽然在国际 ALEX 试验中，艾乐替尼继发于 DI-ILD 的药物停药比克唑替尼少（0.7%对3.3%），但在任一组中发生 DI-ILD 的患者数量很少限制了统计比较。相反，一项对 18 项研究的荟萃分析发现，与克唑替尼相比，接受艾乐替尼的患者中全级别 DI-ILD 的发生率较低（1.62%对2.68%) 未达到统计学显着性 (P=0.092) 。

　　作为一个临床实体，DI-ILD 包含许多不同的肺组织学模式，包括弥漫性肺泡损伤、机化性肺炎和嗜酸性粒细胞性肺炎等。尤其是弥漫性肺泡损伤，其病理学定义为透明膜形成和渗出性水肿，临床上常表现为缺氧和双侧磨玻璃影，提示成人呼吸窘迫综合征 (ARDS) 。对于继发于 ALK 抑制剂的 DI-ILD，有人认为弥漫性肺泡损伤与该疾病的急性和严重症状形式相关，在这种形式中，患者在不停止 ALK 靶向治疗的情况下有失代偿和死亡的风险。另一方面，在 ALK 靶向治疗开始数月后发生的延迟形式 DI-ILD 的特征是症状较少，并且有局灶性、较不明显的磨玻璃样混浊 。虽然我们的两名患者没有获得病理数据，但他们的临床表现与之前的 DI-ILD 病例相似，这些病例在尸检评估中与弥漫性肺泡损伤有关。

　　由于与 DI-ILD 相关的死亡率，对于有 DI-ILD 病史的患者是否重新开始 ALK 靶向治疗的问题需要仔细考虑。有限数量的先前病例报告描述了克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼或布加替尼在ALK重排 NSCLC患者中成功使用，这些患者已从继发于 ALK 靶向治疗的 DI-ILD 中恢复。。然而，在其中一些病例中，患者在轻度和/或延迟出现以局灶混浊为标志的 DI-ILD 后恢复了 ALK 靶向治疗。如上所述，这可能代表了一种独特的 DI-ILD 形式，不禁止继续使用 ALK 抑制剂治疗。相比之下，我们系列中的两名患者都出现了急性、严重的 DI-ILD，因此，他们随后对劳拉替尼的耐受性值得注意。虽然目前尚不清楚类固醇的持续使用在我们的患者中起到何种保护作用，但开始洛来替尼时的剂量远低于通常用于活性DI-ILD的治疗剂量。

　　尽管 DI-ILD 并不常见，但先前已在接受 ALK 靶向治疗的患者中确定了该疾病的潜在危险因素。这些包括年龄较大、日本种族、阳性吸烟史和并发胸腔积液的存在。最近发现的一个可能在我们的第二位患者的 DI-ILD 发展中发挥作用的风险因素，特别是在 TKI 治疗之前使用免疫检查点抑制剂治疗。例如，在表皮生长因子受体(EGFR) 突变的 NSCLC 的多个系列患者中，发现在 EGFR 靶向治疗前已接受 PD-1/PD-L1 抑制剂的患者肺炎发生率更高。在ALK重排的 NSCLC患者中也证实了类似的现象，其中在克唑替尼之前接受检查点抑制剂治疗的患者中，3-4 级转氨酶的发生率显着更高。

　　总之，这些结果表明，在 TKI 治疗前连续使用检查点抑制剂可能会加剧免疫相关或 TKI 相关不良事件（如 DI-ILD）的风险。对于诊断时有严重症状的患者，可能需要在知道EGFR和/或ALK分子检测结果之前立即开始治疗。然而，这是在患者挑战谁最终有ALK-rearranged NSCLC鉴于ALK重排已与PD-L1表达相关，但不能预测响应于免疫疗法的。因此，鉴于既缺乏疗效又增加了副作用的风险，在等待分子结果的患者中，由于年龄或非吸烟状态，检查点抑制剂应推迟使用一个可靶向的驱动突变。此外，研究表明，在停止检查点抑制后 3 个月内开始 TKI 治疗时，患者发生不良事件的风险最大。然而，药效学研究也表明免疫检查点抑制剂可能在给药后很长时间内对 T 细胞有持续影响。因此，值得注意的是，尽管她有严重的 DI-ILD 病史，而且几个月前她最近接受了免疫疗法，但该系列中的第二位患者仍能耐受劳拉替尼。

　　尽管病理评估可以提供支持数据，但药物引起的 ILD 通常仍然是一种排除性诊断。由于患者选择或临床不稳定，本系列中的两名患者均禁止进行支气管镜评估或活检。尽管如此，放射线照相异常的急性发作和类固醇的快速临床恢复以及艾乐替尼的停药在这两种情况下都加强了DI-ILD的诊断，并鼓励将来有更多的患者队列报道以证实此处提出的假设。该病例系列的另一个潜在限制是，对于在开始使用劳拉替尼后的首次监测影像中显示出 NSCLC 进展证据的第一位患者，缺乏长期随访数据。虽然许多严重的 DI-ILD 病例是急性发生的，但长期安全性数据的报告在未来对评估继发于劳拉替尼的延迟不良事件的可能性很重要。

　　总之，我们介绍了两名耐受劳拉替尼的患者，他们在使用艾乐替尼后发展为严重的急性 DI-ILD 后没有复发症状。尽管有必要对其他患者进行确认，但这些结果提供了初步的安全性数据，表明劳拉替尼可能是从DI-ILD康复的患者中可以考虑使用的合理替代疗法。鉴于 ALK 抑制剂对ALK重排 NSCLC患者的疗效，这为患者提供了希望，即使在发生严重的 ≥ 3 级 DI-ILD 后，患者仍可以继续耐受 ALK 抑制剂治疗并从中受益。微信扫描下方二维码了解更多：