劳拉替尼(Lorlatinib)的活性

　　在过去的十年中，非小细胞肺癌 (NSCLC) 的分子表征提供了预后和生活质量的巨大改善。特别是关于ALK-和ROS1阳性肿瘤，口腔酪氨酸的顺序发展的激酶抑制剂（TKI）已经让他们的生存可用性。由于系统发生起源、结构相似性和激活方式（即通过基因重排）引起的相似性，ALK和ROS1通常被视为肺癌致癌基因。一代的克唑替尼，最初作为 MET 抑制剂开发，已充分显示其在 ALK 和 ROS1 阳性疾病中的作用。第二代抑制剂色瑞替尼、艾乐替尼（不保留抗 ROS1 活性）和布加替尼在不可避免的克唑替尼耐药性出现后给药，与延长患者的生存期显着一致。最近，第三代分子劳拉替尼 (Lorlatinib） 被设计为在最佳水平上包含 ALK/ROS1 抑制剂的主要特征。事实上，最初的临床前研究清楚地表明，（I）劳拉替尼严格对抗两种酪氨酸激酶（从而通过最小化潜在的脱靶毒性来创造高治疗指数），（II）具有最高的靶向效力（III）对次级抗性突变的最广泛活性，并且 (IV) 在小鼠模型中显示出最大的血脑屏障渗透率。劳拉替尼在 ALK 和 ROS1 阳性 NSCLC 患者中的首次人体试验反映了其临床前开发的有希望的结果。

　　Shaw 及其同事的手稿展示了劳拉替尼在ALK和ROS1重排肺癌的特定情况下的剂量递增 1 期研究的明确结果。试验本身 (NCT01970865) 包含一个 2 期队列，其初步结果已在国际大会上公布；本评注仅提及第一阶段的数据。

　　有趣的是，由于毒性以及药代动力学/药效学特征和临床活性，推荐的每日1次推荐的2期剂量（RP2D，研究的主要目标）为100 mg。事实上，每天 200 毫克的剂量被定义为毒性限制性的，每天两次 35 毫克的时间表被认为是无效的。将 RP2D 每天一次固定在 100 mg 可以获得良好的耐受性，同时保证药物的血浆浓度可以抑制携带 G1202R 突变的 ALK 突变体，这是对第二代抑制剂最常见的耐药突变，也是最难克服的突变。考虑到可以通过药物治疗，高胆固醇血症和高甘油三酯血症毒性的频繁发作并不代表问题。胃肠道副作用会影响一些第一/第二代化合物的耐受性，但影响较小。然而，如果正如预期的那样，劳拉替尼将成为 ALK 和 ROS1 阳性非小细胞肺癌的新标准治疗，那么神经系统症状的发展应该引起特别关注。处方医生需要了解药物引发的神经认知和情绪影响，因为它们可以通过药物剂量中断和减少来控制。

　　关于劳拉替尼的活性，研究中出现了两个有意义的因素。首先，无论先前施用的 TKI 数量如何（包括对前几代获得性耐药后），劳拉替尼都保持其临床活性。在 41 名 ALK 阳性病例中，3 名 (7%) 和 16 名 (39%) 患者获得确认的完全和部分缓解。专注于经历疾病进展的 11 名 (27%) 患者，其中 3 名接受的劳拉替尼剂量不足（35 毫克，每天两次）。大多数患者 (n=23) 之前接受过一系列克唑替尼，然后是第二代抑制剂。重要的是，之前接受过两种或多种 ALK TKI 治疗的 26 名患者的 9.2 个月估计中位无进展生存期 (PFS) 在接受过一种抑制剂治疗的患者中增加到 13.5 个月。重要的，之前接受克唑替尼、色瑞替尼和艾乐替尼序列治疗的三名患者实现了肿瘤缩小，记录了 1 例完全缓解和 1 例部分缓解。

　　尽管缺乏系统的劳拉替尼前活检不能得出明确的结论，但对进展为第二代 TKI 后获得的 12 个样本的分子研究维持了临床前研究结果的预期：在含有野生型重排的肿瘤中，劳拉替尼的疗效不同ALK与ALK突变的相比。ALK 激酶结构域突变的存在（其发生在第二代化合物后而不是克唑替尼后更频繁）不会损害劳拉替尼的活性。这涉及 G1202R 突变，这是最难克服的。另一方面，如果对先前抑制剂的耐药性是由脱靶机制介导的，那么提供劳拉替尼并不会转化为临床益处，因为直接依赖于 ALK 的信号已经被替代激酶的激活完全补偿。如果我们敢于分子平行，那么相应的 EGFR 和 ALK 第三代 TKI 的作用可以简化为相似：奥希替尼和劳拉替尼对 50-60% 的患者有效，其中靶向突变解释了对先前抑制剂的耐药性被检测到。然而，我们还不能得出结论，劳拉替尼应该只给予具有ALK继发突变的患者。与 T790M EGFR 突变体一致，ALK突变的检测可能需要开发液体活检策略，该试验的目标是。从这个意义上说，血浆样本中ALK突变的检测最近已被证明是可行的且具有临床意义。

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