赛可瑞/克唑替尼在ROS1重排患者中有临床意义的益处

　　在正在进行的 I 期 PROFILE 1001 研究中，克唑替尼（赛可瑞）在ROS1重排的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)患者中显示出抗肿瘤活性。在这里，我们提供了来自 PROFILE 1001 的ROS1重排晚期 NSCLC患者的最新抗肿瘤活性、总生存期 (OS) 和安全性数据（额外的 46.2 个月随访）。

　　53 名患者接受了克唑替尼治疗，中位治疗持续时间为 22.4 个月。在数据截止时，12 名患者 (23%) 正在进行治疗。客观缓解率（ORR）为72%，其中6例完全缓解，32例部分缓解；10例患者病情稳定。反应是持久的（中位反应持续时间为 24.7 个月；95% CI，15.2–45.3）。不同患者亚组的 ORR 一致。中位无进展生存期为 19.3 个月（95% CI，15.2-39.1）。共有 26 例死亡 (49%) 发生（中位随访期为 62.6 个月），其余 27 例患者 (51%) 中有 14 例 (26%) 在数据截止时进行了随访。中位 OS 为 51.4 个月（95% CI，29.3 至未达到），12、24、36 和 48 个月的生存概率分别为 79%、67%、53%、和 51%，分别。在 OS 和特定的 ROS1 融合伙伴之间没有观察到相关性。根据 CTCAE v3.0，与治疗相关的不良事件 (TRAE) 主要是 1 级或 2 级。没有≥4 级的 TRAE，也没有与永久停药相关的 TRAE。长期克唑替尼治疗没有报告新的安全性信号。

　　结论：这些发现作为ROS1重排晚期 NSCLC 中OS 的新基准，并继续显示克唑替尼在该分子亚组中具有临床意义的益处和安全性。

　　1% 到 2% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者发生ROS1重排。染色体重排激活NSCLC 中的ROS1，导致促进细胞转化的 ROS1 融合激酶的表达 。

　　克唑替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，靶向 ALK、ROS1 和 MET 受体酪氨酸激酶。PROFILE 1001（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT00585195）在 2010 年 10 月至 2013 年 9 月期间在推荐的 II 期剂量 (RP2D) 研究扩展队列中招募了具有ROS1重排的晚期 NSCLC 患者。 50 名患者的初步结果显示客观反应率(ORR) 为 72%，3 次完全缓解 (CR) 和 33 次部分缓解 (PR)，中位缓解持续时间 (DOR) 为 17.6 个月，中位无进展生存期 (PFS) 为 19.2 个月 。这些发现表明，靶向 ROS1 是ROS1重排 NSCLC患者的有效治疗策略。克唑替尼分别于 2016 年 3 月和 8 月在美国和欧盟获得批准用于治疗 ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者，目前已在全球 70 个国家获批用于该适应症。

　　在这里，我们报告了来自 53 名ROS1重排晚期 NSCLC患者的最新抗肿瘤活性、总生存期 (OS) 和安全性数据（额外的 46.2 个月的随访，中位随访期总计 62.6 个月），以评估克唑替尼对这一分子亚群患者的长期影响。

　　PROFILE 1001 ROS1 扩展队列的初步结果确立了克唑替尼作为ROS1重排晚期 NSCLC的标准疗法。在这项更新的分析中，经过额外 3 年以上的随访，我们证实了克唑替尼在ROS1重排晚期 NSCLC 中的显着疗效，并表明克唑替尼治疗与延长生存期相关，中位 OS 为 51.4 个月和48 个月时的 OS 率为 51%。此外，我们的研究结果支持克唑替尼的良好安全性，即使是长期治疗也是如此。在本次更新的分析中没有发现意外的安全性信号，安全性特征与之前在ALK或ROS1重排 NSCLC患者中的报告相似。

　　总体而言，克唑替尼在此更新分析中的疗效与我们对 50 名ROS1重排晚期 NSCLC患者的初步结果高度一致。在中位随访 16.4 个月后的原始分析中，ORR 为 72%（95% CI，58% 至 84%），中位 PFS 为 19.2 个月（95% CI，14.4 至 NR），其中 50%仍在随访中的患者 。同样，在此更新的分析中，中位随访 62.6 个月后，ORR 和中位 PFS 几乎相同，分别为 72%（95% CI，58% 至 83%）和 19.3 个月（95% CI，15.2-39.1） ，分别有 15% 的患者仍在随访中。值得注意的是，更新分析中的 DOR 更长，中位 DOR 为 24.7 个月（95% CI，15.2–45.3），而初始研究中的 DOR 为 17.6 个月（95% CI，14.5 至 NR）。

　　迄今为止，已在另外两项针对ROS1重排晚期 NSCLC 的前瞻性研究中检验了克唑替尼的临床活性。在东亚进行的一项更大的克唑替尼 II 期研究中，127 名患者的 ORR 为 72%（95% CI，63% 至 79%），中位 PFS 为 15.9 个月（95% CI，12.9-24.0），中位DOR 为 19.7 个月（95% CI，14.1 至 NR），与 PROFILE 1001 更新分析的结果相似。在法国进行的一项规模较小的 II 期研究 (AcSé) 中，37 名ROS1患者的 ORR-重排晚期 NSCLC 也高达 68%（95% CI，50% 至 82%）。虽然本研究中的中位 PFS 相对较短 [5.5 个月（95% CI，4.6-9.1）]，但未报告 PFS 的随访期，也未确认这些数据的成熟度。这三项试验之间 PFS 的差异可能受到相对较小的试验人群的影响。研究人群的基线差异也可能导致这些变化；值得注意的是，AcSé 试验中 25% 的患者的 ECOG PS 为 2 。

　　总之，这项研究为ROS1重排晚期 NSCLC患者的 OS 提供了新的基准，并支持继续使用克唑替尼治疗这些患者。微信扫描下方二维码了解更多：