他达拉非(Tadalafil)治疗对功能障碍修复能力

　　来自培养的循环单核细胞 (MNC) 的循环血管生成细胞 (CAC) 和集落形成单位 (CFU) 的数量代表了内皮细胞修复能力的实验室替代指标。患有勃起功能障碍 (ED) 和血管危险因素 (VRF) 的男性的血清显示出内皮细胞损伤/功能障碍标志物水平升高，并减少了源自健康男性细胞的 CAC 和 CFU 的数量。我们分析了用选择性磷酸二酯酶 5 抑制剂他达拉非（Tadalafil）治疗患有 ED 和 VRF 的男性是否提高了内皮细胞修复能力并降低了内皮细胞损伤/功能障碍的血清标志物水平。用来自 36 名 ED 患者的 20% 血清培养来自健康男性的 MNC，以获得 CAC 和 CFU。在用他达拉非（每隔一天 20 毫克）或安慰剂治疗 4 周之前和之后对 ED 患者进行评估。他达拉非治疗改善了勃起功能（P= 0.0028），但对来自 ED 患者的血清对来自健康男性的 CAC 和 CFU 的抑制作用没有影响。与基线和安慰剂组相比，治疗后内皮素-1 (P= 0.011) 和组织型纤溶酶原激活剂 (P= 0.005) 的水平降低，而 E-选择素水平未观察到变化。在患有 VRF 的 ED 患者中，他达拉非治疗对内皮细胞损伤/功能障碍和修复能力的实验室测量仅产生适度影响。5 型磷酸二酯酶抑制对血管稳态的有益作用需要进一步分析。

　　目前关于动脉粥样硬化初始病变以及勃起功能障碍 (ED) 发病机制的假设涉及内皮细胞损伤/功能障碍。在与发生动脉粥样硬化和 ED 的风险增加相关的条件下，发现由受损内皮释放的细胞粘附分子 (CAM) 的血清水平升高，有或没有血管疾病或血管危险因素 (VRF)。患有 VRF 或血管疾病的男性的 ED 与修复内皮损伤的能力减弱有关，如骨髓来源的循环内皮祖细胞 (PGC) 数量减少和离体扩增血液单核细胞 (MNC) 以形成循环血管生成细胞 (CAC)。生化和减少的内皮细胞修复能力，以及流行病学研究，血管损伤和功能性替代品，表明，ED是一种全身性血管疾病的早期征兆。

　　患有 ED 和 VRF 的男性中的 5 型磷酸二酯酶 (PDE5) 的选择性抑制剂 (i) 可有效治疗 ED，同时改善肱动脉的内皮功能并减少内皮细胞损伤/功能障碍的生化指标。这些药剂竞争性地抑制 PDE5 对环鸟苷 5'-单磷酸酯的水解，从而促进 NO 依赖性环鸟苷 5'-单磷酸酯的积累和血管平滑肌细胞随后的松弛。提示 PDE5i 对内皮细胞的有益作用与刺激内皮 NO 合酶 mRNA 和蛋白质的合成和转录以及 Akt 依赖性 eNOS 磷酸化有关。eNOS 衍生的 NO 在骨髓衍生的 PGC 的动员和功能中起重要作用；而细胞内 Akt 通路的激活通过调节新鲜分离细胞的存活和/或增殖来增加体外扩增的 CAC 的数量。PDE5i 治疗患有 ED 和 VRF 的男性与循环 PGC 数量增加和体外扩增的 CAC 相关。

　　最近，我们证明了患有与 VRF 相关的 ED 男性的血清可能会对来自健康男性的 MNC 的体外扩增 CAC 和集落形成单位 (CFU)的数量产生负面调节。与对照相比，这一发现与内皮素-1 (ET-1) 和可溶性 (s) E-选择素水平增加有关。我们分析了选择性 PDE5i 他达拉非治疗对 ED 患者血清对来自健康男性的 CAC 和 CFU 的负调节的影响。作为次要结果，我们探讨了他达拉非治疗对内皮细胞损伤/功能障碍的循环标志物的影响。该研究的目的是探索 PDE5 抑制对内皮细胞损伤和修复能力的实验室替代物的潜在影响，以支持这种抑制对血管稳态有益的假设。

　　该研究表明，持续使用他达拉非（一种半衰期长的选择性 PDE5i）不会影响患有 ED 和 VRF 的男性血清对健康男性体外扩增的 CAC 和 CFU 的抑制作用。他达拉非治疗与 ET-1 水平降低有关，但与 sE-选择素水平无关，两者在基线时均高于健康男性。t-PA 水平降低，这是内皮依赖性血栓形成状态的标志物，在治疗后观察到，尽管这个因素在 ED 患者和健康男性的基线时没有不同，因此表明治疗后的变化值得在更大的研究中得到证实。他达拉非治疗具有 VRF 的 ED 患者改善了勃起功能，但对内皮细胞损伤/功能障碍和修复能力的实验室测量只有适度影响。

　　据报道，有或没有 VRF 的 ED 患者和有明显血管疾病的患者 ET-1 水平升高。ETa 受体的阻断改善了早期动脉粥样硬化患者的内皮功能，表明增加的 ET-1 水平在内皮功能障碍中的致病作用。PDE5 抑制会下调 ET-1 系统，这解释了用 PDE5i 治疗的 ED 和 VRF 男性的 ET-1 水平降低。我们的数据证实了这一发现，并证明 ET-1 水平恢复到健康男性中观察到的水平，尽管其临床相关性尚未确定。用 ETa 受体拮抗剂 (BMS.193884) 治疗的 ED 男性显示勃起功能没有改善，表明 ET-1 可能在 ED 的发病机制中没有相关作用。尽管现有研究（包括该研究）记录了用 PDE5i 治疗的 ED 患者中 ET-1 水平降低，但当考虑除 ET-1 以外的内皮激活/损伤的生化测量时，获得了相互矛盾的结果。sE-选择素的水平,sPlatelet (P)-选择素和 s-细胞间粘附分子-1 (ICAM-1) 在用 PDE5i 治疗的 VRF 的 ED 男性中没有改变；而，相同的治疗与降低的血清sICAM的水平相关，SP-selectin和sVascular细胞粘附分子-1（VCAM-1）。这些试验的局限性在于缺乏健康组来确定内皮细胞释放的 CAM 水平在 ED 男性中是否升高。正如 ET-1 报道的那样，与健康男性相比，ED 患者的基线 sE-选择素水平增加，但在他达拉非治疗后未观察到任何变化。不同研究之间结果相互矛盾的主要原因可能是由于患者选择和治疗方案的差异。不同生化措施治疗后的变异性可能表明 PDE5i 对全身内皮细胞活化/损伤的有益作用较差，至少在建议的治疗方案中是这样。

　　他达拉非治疗患有 ED 和 VRF 的男性与修复内皮损伤的能力提高有关，正如体外扩增的 CAC数量增加所表明的那样。考虑的eNOS的PDE5i依赖性刺激后该效果，预计和的必要作用在刺激的数量NO的eNOS衍生的离体扩大的CAC。这显然与他达拉非治疗没有消除患有 ED 和 VRF 的男性血清对来自健康男性的 CAC 和 CFU 的抑制作用的发现相矛盾。在之前的一篇论文中，我们表明血管风险评分，而不是内皮细胞损伤/功能障碍的生化指标水平，与来自健康男性的 MNCs 的 CACs 和 CFUs 的抑制有关，并在来自 ED 男性的血清。6这一发现表明，患有 ED 的男性血清中的不明可溶性因子会导致参与血管稳态的细胞功能障碍，而这种功能障碍取决于 VRF 暴露的负荷。PDE5i 改善了勃起功能，并对受益于 eNOS 依赖性 NO 可用性增加的功能产生了一些积极影响，例如内皮细胞活化/损伤的选定措施。VRFs 是内皮功能障碍和血管损伤进展的主要决定因素，不会被 PDE5i 治疗改变。PDE5i 对内皮细胞的有益影响被 VRF 对血管稳态的不利影响所抵消。他达拉非治疗不能消除 ED 患者血清对健康男性 CAC 诱导的 VRF 依赖性抑制的发现证实了这一观点。

　　他达拉非（Tadalafil）对具有 VRF 的 ED 患者的治疗改善了勃起功能，但对内皮细胞损伤/功能障碍和修复能力的实验室测量只有适度影响。这一发现建议重新考虑 PDEi 依赖于替代措施（例如内皮健康的生化和/或功能参数）对血管稳态产生有益影响的假设。PDE5i 治疗是否对血管健康具有临床相关的积极影响应通过纵向研究进行调查，这些研究将血管健康的临床测量作为主要结果。

　　这项研究的主要局限性是治疗方案的持续时间短和患者数量少。更大的人群或更长的治疗时间可能表明 PDE5i 治疗和安慰剂治疗之间的差异更大。微信扫描下方二维码了解更多：