克唑替尼crizotinib通过影响溶酶体功能使厄洛替尼耐药的细胞系敏感

　　在非小细胞肺癌中，表皮生长因子受体 (EGFR) 或 cMET 扩增的致敏突变分别作为针对 EGFR 或 cMET 的靶向治疗的良好生物标志物。在这里，我们旨在确定这种不同的遗传背景如何影响 EGFR 抑制剂厄洛替尼和 cMET 抑制剂克唑替尼（crizotinib）之间的相互作用。为了阐明协同作用的机制，我们研究了药物对各种参数的影响，包括细胞周期停滞、迁移、蛋白质磷酸化、激酶活性、药物外排泵的表达、细胞内药物浓度和活细胞显微镜检查。我们观察到 EBC-1、H1975 和 HCC827 的累加效应，以及 HCC827GR5 细胞系的强协同作用。

　　该细胞系是 HCC827 细胞的克隆，具有 EGFR 外显子 19 缺失，并且对 EGFR 抑制剂吉非替尼具有抗性，导致 cMET 扩增。值得注意的是，与亲代 HCC827 细胞系相比，HCC827GR5 中克唑替尼的细胞内浓度显着更高。此外，与 HCC827 细胞相比，使用 pH 敏感探针的活细胞显微镜显示，HCC827GR5 在药物处理后细胞质和溶酶体中的 pH 值有差异反应。pH 值的这种变化可能会影响药物的溶酶体隔离过程。这些结果使我们得出结论，溶酶体隔离与 HCC827GR5 细胞系对克唑替尼-厄洛替尼组合的强协同反应有关。

　　ABC 转运蛋白，如 PgP、多药耐药相关蛋白 (MRPs) 和 BCRP 也可以通过将药物排出细胞来介导耐药性。这些外排泵位于细胞膜上，在肠道上皮中具有高表达，其主要作用是从体内清除异生物质。然而，许多酪氨酸激酶抑制剂也是 PgP 转运的底物。显然需要澄清这些泵在限制这些疗法的功效方面的作用，以及产生新的策略，例如溶酶体光破坏过度表达 PgP 的 MDF 细胞。

　　在这里，我们研究了厄洛替尼和克唑替尼对具有不同特性的各种细胞系的联合作用，旨在揭示 HCC827GR5 细胞中协同作用的新机制。亲代 HCC827 细胞系是一种 NSCLC 腺癌细胞系，含有 EGFR 外显子 19 缺失，这是 EGFR 的致敏突变。该细胞系通过随着剂量增加而延长暴露时间，导致 cMET 扩增，并与 EGFR 抑制剂吉非替尼和 cMET 抑制剂 PHA-665752 联合治疗，从而对吉非替尼产生抗性，从而导致显着的生长抑制。在本研究中，我们显示了与临床环境中常用的两种化合物（厄洛替尼和克唑替尼）的强烈协同作用，并首次确定了溶酶体在这种药理相互作用中的潜在作用。现在克唑替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。