希爱力/他达拉非预防CIN发展的研究

　　造影剂肾病 (CIN) 是住院患者急性肾功能衰竭的常见原因之一。造影剂的直接毒性作用；活性氧引起的缺血性损伤；血管周围静水压增加;高黏度和血管活性物质的活性变化在发病机制中起重要作用。他达拉非（希爱力）抑制破坏一氧化氮的磷酸二酯酶。一氧化氮引起肾血管舒张，增加肾髓质血流量并介导游离氧自由基的清除。预计增加一氧化氮水平的药物会减少因造影剂引起的造影剂肾病的发展。我们旨在检验他达拉非可减少由于造影剂毒性引起的造影剂肾病发展的假设。

　　方法：

　　该研究共包括 24 只雌性 Wistar 白化大鼠，三组每组八只。脱水48小时后，第一组给予造影剂（葡甲胺diatrozoate，6mL/kg），第二组给予含有他达拉非（10mg/kg）的造影剂。第三组作为对照组。在此程序后 48 小时采集血液和组织样本。

　　结果：与仅给予对比剂的组相比，他达拉非组的血清胱抑素 C、血清肌酐和血尿素氮 (BUN) 值在对比剂组中显着降低。他达拉非对比剂组的血清和组织丙二醛 (MDA) 水平显着低于仅对比剂组。

　　结论：这些结果证明了他达拉非（希爱力）在预防大鼠 CIN 中的保护作用。

　　造影剂肾病 (CIN) 被定义为造影剂暴露后肾功能的急性恶化。CIN 通常定义为在造影剂暴露后 2-5 天内血清肌酐 (SCr) 水平升高 44.2 μmol/L (0.5 mg/dL) 或超过先前值的 25%。CIN 是一种医源性疾病，也是住院患者急性肾功能衰竭的最常见原因之一 (2)。在大约一半的患者中，CIN 发生在诊断和介入心脏手术后，近年来使用造影剂的心脏手术数量稳步增加。除了细胞外体积膨胀外，目前还没有行之有效的预防 CIN 的方法。

　　造影剂对肾小管细胞的直接毒性作用和肾髓质缺氧是导致 CIN 发病的主要机制。氧化应激增加和一氧化氮生成减少也在 CIN 的发病机制中发挥重要作用。保持正常水平的肾皮质和髓质一氧化氮 (NO) 合成可能有助于预防或减轻造影剂引起的肾血管收缩 (7)。

　　他达拉非是一种长效口服药物，可抑制磷酸二酯酶 5 (PDE5)。PDE5 水解环磷酸鸟苷 (cGMP)，因此，用他达拉非抑制 PDE5 会增加 cGMP 水平和一氧化氮介导的血管舒张。一氧化氮在肺动脉高压 (PAH) 和勃起功能障碍 (ED) 的发病机制中也起着重要作用。他达拉非目前广泛用于治疗这些疾病。免疫组织化学和逆转录酶-聚合酶链反应分析表明存在抗 PDE5 抗体和

　　大鼠肾组织中的 PDE5 转录物。PDE5 抑制剂已被证明可减少大鼠肾缺血再灌注模型中的肾损伤。PDE5 抑制剂也被证明可以减少单侧输尿管阻塞引起的肾小管损伤并防止猪的体外循环后急性肾损伤。虽然之前的研究已经证明 PDE5 抑制剂可以预防其他情况下的肾损伤，但没有一项研究表明 PDE5 抑制剂可以减少造影剂引起的急性肾损伤。

　　本研究的目的是使用新型早期急性肾损伤标志物胱抑素 C 研究长效口服 PDE5 抑制剂他达拉非对 CIN 的保护作用。

　　这项实验研究是第一项证明 PDE5 他达拉非的长效抑制剂可以预防 CIN 发展的研究。在本研究中，与其他实验研究不同，新型急性肾损伤标志物胱抑素 C 用于诊断 CIN。胱抑素 C 是人类造影剂诱发的急性肾损伤早期诊断和预后的可靠标志物。因此，本研究表明，胱抑素 C 是检测对比剂引起的大鼠急性肾损伤的敏感参数。在本研究结束时，他达拉非组的胱抑素 C、血清 BUN 和 SCr 水平显着低于 CM 组。胱抑素 C 和 SCr 水平在对照组和他达拉非组之间没有统计学差异。他达拉非组的血清 BUN 水平仍显着高于对照组，这可能是因为 BUN 水平对脱水和造影剂诱发的肾前病变更为敏感。

　　由自由基引起的脂质过氧化是细胞膜损伤和细胞破坏的最重要原因。通过测量 MDA 水平来确定脂质过氧化的程度。先前的研究表明，造影剂会增加肾组织中的 MDA 水平并降低 NO 水平。Özdeğirmenci 等表明，在缺血再灌注诱导胎鼠脑氧化损伤期间，他达拉非降低了 MDA 水平。在我们的研究中，与对照组和他达拉非组相比，CM 组的 MDA 水平显着更高。对照组和他达拉非组的 MDA 水平没有统计学差异。因此，他达拉非在肾组织中施用造影剂后降低了氧化应激。

　　在我们的研究中，我们没有观察到由于早期实验研究中报道的造影剂肾毒性引起的任何组织病理学变化。在先前使用类似造影剂的研究中，大鼠在注射造影剂前 4 天脱水。在我们的研究中，大鼠在注射造影剂前 48 小时脱水 。在一些实验模型中，NO 和前列腺素合成被抑制以创建所需的对比肾毒性模型。在我们的研究中，可能没有观察到组织病理学变化，因为组织样本最早是在造影剂给药后 48 小时采集的，或者由于我们的模型未能抑制前列腺素合成以加重 CIN。总之，组间没有发现显着的组织病理学差异。通过生化参数和 MDA 显示造影剂引起的肾毒性。

　　几种实验模型已被用于在大鼠中引起 CIN。在一些研究中，CIN 是由大鼠在使用造影剂之前脱水引起的。我们使用了这种动物模型，我们的大鼠在造影剂给药前 48 小时被禁水，因为它易于制备且不需要药物预处理。在 Toprak 等人的一项研究中。实验性造影剂肾病模型是通过在脱水期之前应用静脉内高渗透压泛影而创建的。在我们的研究中，在 48 小时脱水期后，使用高剂量和高渗透压造影剂葡甲胺泛影诱导 CIN。他达拉非之前曾在肺动脉高压、脑和卵巢缺血再灌注、缺氧脑损伤和阴茎缺氧损伤模型上进行过测试。在这些研究中，使用 2-10 mg/kg 的剂量测试了他达拉非的有效性。在我们的研究中，使用了高剂量的他达拉非 (10 mg/kg)。长效他达拉非以单剂量给药。

　　NO 生成减少和氧化应激增加在 CIN 和肾缺血/再灌注损伤的发病机制中起着重要作用。加萨诺夫等人证明使用他达拉非可以预防大鼠肾缺血/再灌注损伤，但没有使用 PDE5 抑制剂预防 CIN 的研究。厄利等人表明腺苷拮抗剂可防止慢性 NO 缺乏大鼠 GFR 和肾血流量下降。在几项研究中，β1-肾上腺素能受体拮抗剂奈必洛尔具有抗氧化和 NO 介导的血管扩张剂特性，如他达拉非，可降低 CIN。他达拉非在我们的研究中的有益作用可能归因于 NO 的血管扩张剂和抗氧化作用。

　　微信扫描下方二维码了解更多：